1、GnRH拮抗剂方案对新鲜移植周期子宫内 膜容受性影响的回顾性分析 魏晗 李丹 王磊 邵小光 大连市妇女儿童医疗中心生殖医学中心 摘 要： 目的:通过回顾性分析应用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 长方案或 GnRH 拮抗剂 (GnRHA) 方案进行体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 助孕的患者, 比较2种 方案的人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 日子宫内膜厚度、临床妊娠率和胚胎着床率 等相关指标, 以期寻找 GnRHA是否会对子宫内膜容受性产生影响的临床证据。方 法:选择2015年1月2017年6月于大连市妇女儿童医疗中心第一周期行IVF-ET 助孕, 应用 GnRHa长方案 (长方案
2、组, 1 459 例) 或者GnRHA方案 (拮抗剂方案 组, 395 例) 的患者。比较 2组患者的基本特征, 根据年龄分为0.05) , 但年龄、不孕年限、基础卵 泡刺激素 (bFSH) 、窦卵泡数 (AFC) 和平均移植胚胎数比较, 差异有统计学意 义 (均 P0.05) , 0.05) 。结论: 在30 4 0 岁及正常卵巢反应人群拮抗剂方案可能降低子宫内膜容受性, 减少胚胎 着床率及临床妊娠率。 关键词： 排卵诱导; 受精, 体外; 胚胎移植; 促性腺素释放激素; 作者简介：王磊, E-mail:wanglei- Effect of GnRH Antagonist on the En
3、dometrial Receptivity in Fresh Embryo Transfer Cycle: A Retrospective Study WEI Han LI Dan WANG Lei SHAO Xiao-guang Reproductive Medical Center, Dalian Municipal Women and Childrens Medical Center; Abstract： Objective:To evaluate the endometrial thickness on the day of h CG injection (the hCG day) ,
4、 clinical pregnancy rate and embryo implantation rate in those patients undergoing the in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) with the GnRH a long protocol or GnRH antagonist (GnRHA) protocol, in order to find whether GnRHA has a negative effect on endometrial receptivity. Methods:Those cas
5、es with the GnRHa long protocol (the long-protocol group, 1 459 cases) or the GnRHA protocol (the GnRHA group, 395 cases) in our Center from January 2015 to June 2017 were enrolled. The basic characteristics of the two groups were compared. According to the age, patients were divided into four subgr
6、oups: the 0.05) . There were significant differences between the two groups in years, infertility years, the basic level of FSH, AFC and average implanted embryos number (P0.05) , while the difference in the clinical pregnancy rate was significant in the 0.05) , 但年龄、不 孕年限、b FSH、AFC 和平均移植胚胎数比较, 差异有统计
7、学意义 (均 P0.05) 。0.05) , 在0.05) 。见表2。 2.2.2 按照获卵数分层比较长方案和拮抗剂方案临床结局 在3类卵巢反应人群中长方案组与拮抗剂方案组年龄相似 (P0.05) 。 在低反应 组中长方案移植胚胎数少, 胚胎着床率高, 差异有统计学意义 (均 P0.05) 。在正常卵巢反应组中, 长方案组 h CG日子宫内膜厚度、胚胎着床率 和临床妊娠率大于拮抗剂方案组, 差异有统计学意义 (均P0.05) 。在不同卵巢 反应人群中长方案和拮抗剂方案早期流产率均相似 (均P0.05) 。见表 3。 3 讨论 理想的COS是IVF-ET成功的关键。大量研究显示, 不同卵巢反应性
8、人群拮抗剂 方案对胚胎质量无影响, 且在不影响生化妊娠率及临床妊娠率的情况下减少了 使用Gn 天数和用量10-12, 这就减少了患者就医次数, 同时减轻了患者的痛 苦和经济压力。Gn RH 及其受体均在正常子宫中表达, Gn RH m RNA 在人类子宫 内膜的表达呈动态变化, 研究者推测Gn RHA有可能作用于子宫内膜水平, 并对 内膜的转化和胚胎的种植产生影响13。Siraypiwat 等14对正常排卵妇女着 床期子宫内膜的研究结果显示, 在卵泡期注射 Gn RHA对子宫内膜容受性标志物 同源框基因10 (HOXA10) 蛋白的表达没有显著影响。但也有研究显示, 使用Gn RHA可以使子宫
9、内膜基质细胞 HOXA10表达下降, 子宫内膜核仁管道系统 (nucleolar channel systems, NCSs) 在分泌期提前出现卵泡发育与子宫内膜发育不同步15-16。因此 Gn RHA对子宫内膜容受性是否会造成不利影响的讨论也 由此而生。 表1 长方案组与拮抗剂方案组患者一般情况 下载原表 表2 不同年龄组患者临床数据分析 下载原表 表3 不同卵巢反应组患者临床数据分析 下载原表 本研究中长方案组与拮抗剂方案组AFC及b FSH比较差异均有统计学意义, 故进 行年龄亚组和卵巢反应性亚组分析。 长方案组平均移植胚胎数高于拮抗剂组, 可 能与该回顾性研究 2组纳入病例数量悬殊,
10、且长方案组3540岁人数偏多有关, 该项差异在进行亚组分析时无统计学意义。 在临床工作中 IVF妊娠率与年龄密切 相关, 本研究 40岁以下人群, 长方案临床妊娠率高于拮抗剂方案, 且长方案在 3140岁人群中胚胎着床率高于拮抗剂方案, 推测可能是Gn RHA对子宫内膜容受 性产生影响导致。 近期一篇系统综述显示在普通 IVF患者中, 拮抗剂组的持续妊 娠率低于长方案组 (RR=0.89, 95%CI:0.820.96) , 在多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 和卵巢低反应患者中, 拮抗剂组和长方案 组之间的持续妊娠没有差异 (分别为RR=0.
11、97, 95%CI:0.841.11;RR=0.87, 95%CI:0.651.17) 17。本研究中正常卵巢反应人群长方案胚胎着床率及临床 妊娠率大于拮抗剂方案, 与文献报道一致18, 但本研究中低反应组应用长方 案较拮抗剂方案获得更高的胚胎着床率, 可能与纳入病例数量较少相关。 胚胎种植经历了一系列复杂的分子机制变化过程, 涉及到子宫内膜和胚胎之间 多种趋化因子、 细胞因子和生长因子的“对话”, 该阶段需要优质的胚胎以及与 胚胎发育同步的子宫内膜环境19。 由于基础研究涉及诸多着床相关分子, 每项 研究针对的分子不尽相同, 结论很难进行比较, Gn RHA对子宫内膜的影响目前仍 不清楚20
12、。本研究回顾性分析第 1周期行 Gn RHa长方案和Gn RHA方案助孕患 者的子宫内膜及胚胎着床情况, 在3040岁及正常卵巢反应人群拮抗剂方案可 能降低子宫内膜容受性、 减少胚胎着床率及临床妊娠率, 但由于各组纳入病例数 量及数据的选择上存在偏倚, 关于拮抗剂对子宫内膜容受性的影响还需要进一 步前瞻性随机对照研究的验证以及从基础分子机制上进一步阐述。 参考文献 1靳镭, 徐蓓.Gn RH拮抗剂可取代激动剂吗?J.生殖医学杂志, 2015, 24 (10) :778-783. 2Al-Inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO, et al.Gonadotrophinr
13、eleasing hormone antagonists for assisted reproductive technologyJ.Cochrane Database Syst Rev, 2016, 4:CD001750. 3Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M.Gonadotrophinreleasing hormone antagonists for assisted conception:a Cochrane reviewJ.Reprod Biomed Online, 2007, 14 (5) :640-649. 4Bahceci M, Ulu
14、g U, Erden HF, et al.Frozen-thawed cleavagestage embryo transfer cycles after previous Gn RH agonist or antagonist stimulationJ.Reprod Biomed Online, 2009, 18 (1) :67-72. 5牛志宏, 张平贵, 陈骞, 等.体外受精周期卵巢储备功能正常采用激动剂长 方案与拮抗剂方案促排卵的临床结局比较J.生殖与避孕, 2012, 32 (12) :848-851. 6Haouzi D, Assou S, Dechanet C, et al.Co
15、ntrolled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization alters endometrial receptivity in humans:protocol effectsJ.Biol Reprod, 2010, 82 (4) :679-686. 7Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, et al.ESHRE consensus on the definition ofpoor responseto ovarian stimulation for in vitro fertilization:
16、the Bologna criteriaJ.Hum Reprod, 2011, 26 (7) :1616-1624. 8Karacan M, Arvas A, Cebi Z, et al.A“freeze-all”strategy or GNRH agonist trigger and concomitant HCG in high responders:a retrospective cohort studyJ.Fertil Steril, 2015, 104 (3) :e327. 9中华医学会生殖医学分会.促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助生殖领域 中使用的专家共识J.中华妇产科杂志, 2
17、015, 50 (11) :805-809. 10闫桂敏, 王炎秋, 纪亚忠.Gn RH-A在不同卵巢功能患者超排中应用的研究 进展J.同济大学学报 (医学版) , 2017, 38 (1) :128-132. 11Lin H, Li Y, Li L, et al.Is a Gn RH antagonist protocol better in PCOS patients?A meta-analysis of RCTsJ.PLo S One, 2014, 9 (3) :e91796. 12王蒙娜, 张云山.Gn RH拮抗剂方案与 Gn RH-a长方案对胚胎质量的影响及 IVF-ET 结局的比较
18、J.天津医科大学学报, 2016, 22 (6) :499-501. 13陈骞.促性腺激素释放激素拮抗剂在下丘脑垂体外生殖系统中的作用及临床 应用J.生殖医学杂志, 2016, 25 (4) :384-388. 14Sirayapiwat P, Triratanachat S, Tantbirojn P, et al.HOXA10protein expression in the endometrium of normally menstruating women after receiving Gn RH antagonistJ.Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio
19、l, 2013, 169 (2) :321-325. 15Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS.Gn RH antagonists may affect endometrial receptivityJ.Fertil Steril, 2008, 89 (5) :1234-1239. 16Zapantis G, Szmyga MJ, Rybak EA, et al.Premature formation of nucleolar channel systems indicates advanced endometrial maturation following con
20、trolled ovarian hyperstimulationJ.Hum Reprod, 2013, 28 (12) :3292-3300. 17Lambalk CB, Banga FR, Huirne JA, et al.Gn RH antagonist versus long agonist protocols in IVF:a systematic review and metaanalysis accounting for patient typeJ.Hum Reprod Update, 2017, 23 (5) :560-579. 18肖劲松, 速存梅, 曾宪涛.促性腺激素释放激素
21、抑制剂与促性腺激素释放激 素激动剂用于IVF-ET中正常反应患者的系统性评价及Meta分析J.生殖医学杂 志, 2015, 24 (10) :834-844. 19Timeva T, Shterev A, Kyurkchiev S.Recurrent implantation failure:the role of the endometriumJ.J Reprod Infertil, 2014, 15 (4) :173-183. 20Klemmt PA, Liu F, Carver JG, et al.Effects of gonadotrophin releasing hormone analogues on human endometrial stromal cells and embryo invasion in vitroJ.Hum Reprod, 2009, 24 (9) :2187-2192.
