1、肝移植术后免疫抑制药的使用调查 王雪佳 广东省汕头市卫生学校 摘 要： 肝移植手术是器官移植手术中护理难度大、最复杂的手术之一。作者调查中山大学第一附属医院肝移植病人术后免疫抑制药应用情况, 对调查结果进行分析总结, 促进术后用药方案制定的合理化。关键词： 肝移植术后; 免疫抑制剂; 用药分析; 药学服务; 我国是世界上终末期肝病发病率最高的地区之一, 肝移植技术是治疗该类疾病的根本治疗手段。目前, 我国肝移植数量居全球第二, 在技术上, 我国肝移植与国际先进水平的距离迅速接近。作为器官移植学三大支柱之一的免疫抑制剂的发展与应用, 仍是器官移植成败的关键。本文通过调查肝移植术后免疫抑制剂使用情
2、况, 对肝移植术后免疫抑制剂进行分析, 为肝移植术后用药方案的制定提供参考。1 临床资料调查结果1.1 术后免疫抑制剂使用状况本组 66 例患者早期肝移植患者, 术后免疫抑制方案一般采用下列联合用药方式:普乐可复 (FK506) +霉酚酸酯 (MMF) +皮质激素 (甲泼尼龙, 美卓乐) 的三联方案或 FK506+皮质激素 (甲泼尼龙, 美卓乐) 。其中 30 例采用普乐可复 (FK506) +霉酚酸酯 (MMF) +皮质激素, 34 例采用了普乐可复 (FK506) +皮质激素, 两例因术后死亡无使用免疫抑制剂。其中 6 例在免疫抑制用药的基础上采用了赛尼哌抗体诱导疗法, 13 例采用了舒莱
3、抗体诱导疗法。术后普乐可复起始剂量为1mg, Q12H, 之后根据 FK506 浓度监测结果调整剂量。MMF 的初始剂量为 750mg, Q12H, 逐渐减量。甲泼尼龙初始剂量为 48mg, 之后逐渐减量。术后静脉滴注甲泼尼龙 (MP) 从 250mg 起量, 每日递减。在 66 例患者中, 有 7 例 (10.6%) 患者因各种原因调整免疫抑制方案, 在免疫移植方案中加入西罗莫司, 并减少钙调神经素抑制剂用量。调整免疫抑制方案的指征有:急性排斥反应;白细胞减少症;严重感染;肾功能损害;神经症状。术后普乐可复的血浓度测定采用全血酶联免疫分析法, 普乐可复的血浓度谷值治疗窗范围在移植术后早期维持
4、在 515ngm L。表 1 肝移植术后免疫抑制剂联用构成比 下载原表 1.2 术后并发症及术后状况在本次调查中最常见的并发症及处理:术后急性免疫排斥反应 5 例。予甲强龙冲击治疗 1 周, 增加免疫抑制剂剂量, 严格检测免疫抑制剂的血药浓度。术后感染 25 例。细菌感染最常见, 感染部位最多为肺部感染。结合细菌培养及药敏试验结果选用高效广谱抗生素, 高危患者减少免疫抑制剂用量和用药时间。术后并发胸腔积液 3 例。予引流胸穿抽液抗感染等治疗。出血 2 例。对出血患者短时间治疗无效者应果断手术止血。2 抗感染方案讨论肝移植术后免疫抑制剂方案的制定是肝移植术后治疗最重要的内容之一, 免疫抑制剂治疗
5、要求既能预防机体排斥反应的发生, 并且能最大限度地减少感染并发症和药物不良反应的发生。本组 66 例, 发生急性免疫排斥反应 5 例, 临床主要表现为发热、乏力、肝区不适、食欲减退, 肝功转氨酶和胆红素升高、胆汁质量稀薄和凝血酶原时间延长。发生急性免疫排斥反应, 应密切观察, 适当提高 FK506 的剂量, 较严重的患者用激素冲击治疗。免疫抑制剂的使用会使患者免疫力降低, 治疗时建议要合用抗感染药物。病理证实排斥反应缓解或消失, 要及时减少药物剂量。经调整免疫抑制方案, 以及护肝利胆等治疗后, 有 4 例病人逐渐恢复, 1 例病人死亡。64 例患者使用了 FK506 作为免疫抑制剂。FK506
6、 是一种新型免疫抑制剂, 是从土壤真菌中提取的一种具有强大免疫抑制作用的大环内酯类免疫抑制剂, 文献报道其较 Cs A 能明显降低术后 AR 的发生率, 现已用作肝移植预防排斥反应的基础治疗。FK506 可单独用药, 但是单一使用免疫抑制剂毒副作用大, 联合用药可明显降低肝移植术后的急性排异反应的发生率, 减少普乐可复和激素的使用剂量和相关的副作用, 改善术后的生活质量。普乐可复 (FK506) +霉酚酸酯 (MMF) +皮质激素 (甲泼尼龙, 美卓乐) 的三联方案或 FK506+皮质激素 (甲泼尼龙, 美卓乐) 二联方案是最常用的方案。随着肝移植术后治疗的不断成熟, 免疫抑制剂的应用方案也越
7、来越个体化, 个体化的方案对患者有更高的安全性。免疫抑制剂用药方案需要根据患者的血免疫抑制剂浓度以及患者肝肾功能进行调整。Starzl 认为, 虽然免疫抑制剂使急性排斥反应发生率显著下降, 受者和移植物均获得较好的短期和中期生存率, 但也使机体丧失了对感染和恶性肿瘤的监控能力;且过度的免疫抑制治疗可能使受者诱导获得性免疫耐受的机会大大降低。各种免疫抑制剂都有毒副作用 (表 8) , 要根据病人的实际状况制定免疫抑制方案, 例如 FK506 易引起神经毒性症状, 神经毒性症状一般发生在药物使用的早期, 适当减少药物剂量和对症处理, 神经毒性症状就会得到缓解。肝移植术后 FK506 剂量调整的重要
8、依据之一是 FK506 的浓度。普乐可复的血药浓度谷值治疗窗范围早期维持在 10ngmL15ngmL。本次调查 66 例患者均根据 FK506 浓度调整剂量, 有较高的安全性。表 2 主要免疫抑制剂毒副作用表 下载原表 66 例患者中, 有 7 例患者在免疫抑制方案中加入雷帕霉素 (西罗莫司) 。雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂, 它不抑制钙调素抑制剂, 不会引起肾毒性。FK506 属于钙调磷酸酶抑制剂 (CNIs) , FK506 的肾毒性包括入球小动脉的可逆性收缩造成的急性肾毒性和肾小管不可逆性萎缩、入球小动脉透明性病变与节段性间质纤维化导致的慢性肾毒性。对于肾功能障碍患者使用 FK
9、506 时需要特别注意, 可以减少剂量, 加大 MMF 的用量, 或停用药物, 使用无肝肾毒性的冶疗方案, 如小剂量 FK506+雷帕霉素或小剂量激素+雷帕霉素。一些研究显示, 雷帕霉素与钙调神经磷酸酶抑制剂合用时有效。调整西罗莫司用量可以根据测定血中西罗莫司的浓度, 也可借用 FK506 浓度方案调整西罗莫司的剂量, 因为 FK506 在和西罗莫司联合应用时血药浓度会明显升高。66 例患者中 6 例在免疫抑制用药的基础上采用了赛尼哌抗体诱导疗法, 13 例采用了舒莱抗体诱导疗法。舒莱 (Basiliximab) 和赛尼哌 (Daclizumab) 是嵌合型或高度人源化的抗 CD25 抗体,
10、在免疫抑制方案中加入免疫诱导剂, 有协同作用, 赛尼哌的高特异性可预防和降低急性免疫排斥反应的发生率。文献资料显示, 在二联或三联免疫抑制剂的基础上, 应用 2 剂舒莱或 5 剂赛尼哌诱导治疗预防 AR 取得了良好疗效, AR 发生率较安慰剂组减少了近 30%, 且免疫原性小, 副作用少, 正引起临床的广泛重视。在加用赛尼哌和舒莱的患者中, 没有发生免疫排斥反应的病例。在普乐可复 (FK506) 的不良反应中, 肾功能损害是影响肝脏移植患者术后恢复的主要危险因素, 免疫诱导剂的应用, 减少了普乐可复在术后早期的用量, 同时也减少了肾功能损害的发生率。但是, 免疫诱导剂不能长期替代 FK506,
11、 只能较大幅度地减少 FK506 的应用剂量与控制较低的血药浓度;在术后早期能延迟应用 FK506。一旦肿瘤复发, 免疫抑制剂需作适度减量。在不增加急性排斥反应发生情况下, 首先应停用激素;减少 FKS06 的用量, 或使用雷帕霉素或雷帕霉素+FK506 的免疫抑制方案, 并可加用具有肿瘤抑制作用的免疫抑制剂。因激素可明确促进肿瘤复发及其他不良反应, 在不增加急慢性排斥的基础上应早期停药。肝移植术后免疫抑制剂的使用应根据实际情况调整, 能减量则尽量减量, 可以暂时停用就停用。采用合理的免疫抑制方案, 针对不同患者制定个体化免疫抑制方案, 能够有效预防并降低急性排斥反应的发生率, 对提高肝移植患
12、者的长期生存率至关重要。参考文献1夏穗生.器官移植学M.上海:上海科技出版社, 1995, 1-5, 174, 185. 2杨振帆, 王伟林, 卢宠茂, 等.移植肝的急性排斥反应J.中华器官移植杂志, 1999, 20:237. 3卢安卫, 郑树森, 吴健, 等.以他克莫司为基础的不同免疫抑制方案在肝移植后应用的比较研究J.中华医学杂志, 2006, 86 (48) :3389-3391. 4朱继业, 王东.肝移植术后急性排斥反应J.中华肝脏病杂志, 2005, 13 (3) :223. 5Asai TNakatani T, Yamanaka S, et al.Magnesium supple
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