1、1核苷类药物、乙肝疫苗对 HbsAg“转阴”效果的 10 年观察应子勇普遍使用核苷类药物治疗慢性乙型肝炎以来，虽然取得了很大的治疗效果，但是又有大量乙肝患者病情反复，乙肝病毒（HBV-DNA ）转阴（即低于检测限，1000IU/ml下同）之后又再次上升，还常常出现病毒变异YMDD（+）等现象。如何减少、避免或消灭乙肝的复发，根治慢性乙肝，使HbsAg“转阴”是每个肝病工作者和广大乙肝患者必须考虑的一个严重的现实问题。只有 HbsAg 转阴了，HbsAb 转阳了乙肝才能根治。作者想：乙肝疫苗在预防乙肝，预防肝癌等方面是有着非常肯定和非常巨大的作用的，是否对于乙肝的 HbsAg“转阴”也有效果呢？
2、！于是 2005 年以来，作者以“摸着石子过河”的方式，试着给个别核苷类治疗后出现“病毒变异，病情复发，难以治疗的乙肝患者”加用了乙肝疫苗免疫治疗。当时没有明确的方法，也没有明确而周密的计划，有一个月注射一次的，也有二、三个月一次的，有 5ug/次的、15ug/次的、也有 20ug/次的，也没有严格的随访。到了 2007 年，从乙肝三系定量检查后，发现有的患者注射乙肝疫苗后 HbsAg 值慢慢降低了，HbsAb 值慢慢升高了，到了 2008 年，有个别患者 HbsAg 转阴了，HbsAb 转阳了。由于患者之间相互交流相关信息，要求用乙肝疫苗治疗患者越来越多了，于是我们对要求乙肝疫苗治疗的患者进
3、行了登记、观察。置定了“乙肝疫苗 20ug/0.51.月/次，皮下注射，每 2 个月复查肝功能乙肝三系一次，每 36 个月复查 HBV-DNA 一次”的治疗方案来治疗、观察，而且要求每个患者在门诊病历上签名后才开始治疗。2011 年 4 月，医务科某领导因为“没有乙看到肝疫苗治疗慢性乙型肝炎”的相关文献，为了“避免产生医疗纠纷” ，为了“医疗安全”决定暂时中断乙肝疫苗治疗乙肝的工作，如病人迫切要求注射乙肝疫苗，可由医师处方，医务科批准再注射。所以，实际上就中断了乙肝疫苗治疗乙肝的工作。7 年间以核苷类药物+ “乙肝疫苗 ”治疗的乙肝患者约 160 多例，到 2015 年已经有 10 年了，其中
4、得到“根治”痊愈的即“症状体征消失，肝功能正常，HBV-DNA 转阴（1000IU/ml） ，乙肝表面抗原转阴（即 HbsAg0.50ng/ml） ，乙肝表面抗体转阳（即 HbsAb10.00miu/ml） ，HbeAg 转阴(0.50/PEIU/ml） ”的有 9 例，半途而废的 151 例。现在将其复查情况初步小结如下，以求抛砖引玉之效，如2有谬误欢迎批评指正。一、临床资料1、一般资料 ：男性 125 例，女性 35 例，年龄 2370 岁，乙肝病史 330年不等，在治疗前多数均已住院数次，而且均是在單用或联用核苷类药物（如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦等）抗病毒治疗 6 个月以
5、上再加用乙肝疫苗免疫治疗的。临床症状轻重不一，肝功能损害轻重不一，HBV-DNA 值高低不一，有10000 的，有1000 的，均 HbsAg 阳性，HbsAb 阴性，HbeAg 有阳性的，也有阴性的。2、治疗方法： 乙肝疫苗 20ug/次/0.51 月，皮下注射，疗程 520 次不等。治疗中每 2 个月复查肝功能乙肝三系一次，36 个月复查 HBV-DNA 一次.。3、治疗结果：（1） “痊愈” （乙肝表面抗原转阴）9 例，男性 5 例，女性4例，年龄 1860 岁，内 2029 岁 4 例、3039 岁 2 例、4049 岁 2 例、60 岁 1例、注射疫苗 630 次不等，痊愈时间 08
6、 年 1 例、09 年 2 例、10 年 5 例、11年 4 月前 1 例。治疗后均肝功能长期正常，HBV-DNA 长期阴性，HbsAg 转为阴性( 0.50)，HBsAb 转为阳性（10.00)，HbeAg 阴性（0.50)。3 例在仃用疫苗后 HbsAb 继续增长。治疗过程中未发现有明显不良反应。 （2） 、中断乙肝疫苗治疗病例现状 中断治疗 151 例 ，男性 120 例，女性 31 例，年龄 1870 岁，治疗时间 320 个月，注射疫苗 330 次不等，累计注射乙肝疫苗 900 来次，其间复查肝功能，乙肝三系，HBV- DNA 等 1000 多次，复查结果是：90%以上肝功能保持正常
7、，HbsAg 值慢慢降低，HbsAb 水平慢慢升高，HbeAg 转阴，HBV- DNA 阴性、其余 10%左右 HbsAg 水平上下波动，HbsAb 始终为阴性（0.00） ，少有肝功能恶化者。中断疫苗治疗后病例概况，复查中断治疗病例 30例，70% 病情稳定，30% 病情退步，大部分病例 HbsAg 值回升到治疗前水平，曾经出现的微量 HbsAb 又再次消失下降到 0.00，部分病例 HbeAg 又由阴性回到阳性，由小三阳变为大三阳，3 例病情恶化死亡。二、病案举例1，根治病例 例 1、左某某，男性，45 岁，门诊号 255289，患慢性乙肝，3乙肝大三阳“（定性） ”20 多年，先后住院
8、2 次，2003 年 5 月复查时乃为“乙肝大三阳” ， HBV- DNA100000IU，ALT 320u，开始用拉米夫定抗病毒治疗，半年后肝功能正常，HBV- DNA 转阴，在持续用拉米夫定治疗中，2006 年 5 月后又感到乏力不适，ALT 上升到 268u, HBV- DNA 上升到 1000000 IU，乙肝病毒 YMDD（+） ，逐加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。2007 年 4 月肝功能、HBV- DNA 再次复常，HbeAg 转阴，开始加用乙肝疫苗免疫治疗，方法是；20ug/次/月，皮下注射，每 23 月复查肝功能，乙肝三系一次，每 36 个月复查 HBV-DNA 一次。左某某的
9、部分肝能功、乙肝三系等检查及治疗情况 见表一。表一、左某某部分肝功能、乙肝三系等检查结果及治疗情况肝功 乙肝三系检测时间 ALT HbsAg HbsAb HbeAg HbeAb HbcAbHBV-DNA(IU/ml)治疗药物情况2003.5 320u （+） （-） （+） （-） (+) 100000 拉米夫定2003.9 正常 （+） （-） （+） （-） （+） 1000 同上2006.5 268u （+） （-） （+） （-） （+） 1000000YMDD+阿德福韦酯2007.4 正常 （+）*（-） （-） （+） （+） 1000 +乙肝疫苗2008.5 正常 6.52 0.
10、00 0.50 0.00 4.12 1000 同上08.12 正常 0.90 0.00 0.01 3.29 3.55 1000 同上2009.9 正常 0.65 1.41 0.00 0.38 3.89 1000 同上2010.12 正常 0.19 14.12 0.00 0.33 3.75 1000 同上* 限于条件患者往往只願意做乙肝三系定性检查，以后才作乙肝三系定量检查。表一可见，患者在乙肝疫苗免疫治疗前 HbsAg 值已经不是太高，治疗后HbsAg 水平在慢慢降低而最终转阴（0.50） ，HbsAb 水平在慢慢上升而最终转阳（10.00）达到 14.12，HbsAg 与 HbsAb 呈此消
11、彼长的关系。HBV- DNA、 HbeAg 也保持阴性，不再有病毒变异了，乙肝痊愈了。目前患者健康状4况良好。例 2、某某华，男性、60 岁，工人，门诊号 3066，患慢性乙型肝炎 25 年，曾经住院治疗 5 次，均为乙肝大三阳，病程中曾经出现过”黄疸，腹水，消化道大出血，蛋白倒置，血小板减少”等等，每次均经过综合治疗抡救后才“好转出院” 。2002 年复查时，肝功能 ALT 269u，A/G=0.85/1，乃为乙肝大三阳肝硬化，HBV-DNA 达 7 拷贝，开始用拉米夫定抗病毒治疗，半年后肝功能正常， HBV-DNA 转阴，3 年后（到 2005 年） ，病情再度加重恶化，发现乙肝病毒变异Y
12、MDD(+)，逐加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗，病情再度缓解，到 2008 年乙肝“大三阳”已经转为“小三阳”了，HBV-DNA 也再次转阴了，患者从其他病人那里得到“乙肝疫苗治疗可以转阴”的信息，也要求用乙肝疫苗治疗。治疗方法同例 1.。治疗观察过程中复查肝功能，肾功能，乙肝三系，HBV-DNA等 50 多次。其部分肝能功、乙肝三系，HBV-DNA 等检查结果及治疗情况见表二。表二、某某华的部分肝能功、乙肝三系等检查结果及治疗情况肝功能乙肝三系检测时间ALT HbsAg HbsAb HbeAg HbeAb HbcAbHBV-DNA(IU/ml）治疗药物状况02.5 269u （+） （-） （
13、+） （-） (+) 1000000 拉米夫定05.4 正常 （+） （-） （+） （-） （+） YMDD (+)+阿德福韦酯08.9 正常 30.21 0.00 0.20 0.22 2.15 1000 +乙肝疫苗免疫09.8 正常 8.30 0.00 0.20 1.67 3.85 1000 同上09.12 正常 3.54 3.66 0.00 0.95 4.15 1000 仃止抗病毒10.11 正常 1.00 3.66 0.00 0.69 4.03 1000 仃核苷类治疗12.7 正常 0.18 127.63 0.00 0.70 2.46 1000 同上515.3 正常 0.06 26.2
14、4 0.00 1.11 5.4 1000 同上例 2 用乙肝疫苗免疫治疗 1.年后才出现 HbsAg 水平逐步降低，出现微量HbsAb，2.5 年后最终达到 HbsAg 转阴和 HbsAb 转阳， HbsAg 和 HbsAb 也是呈此消彼长的关系。例 2“中断治疗”后乃自己主动要求数次注射乙肝疫苗，几年来其 HBV- DNA、HbeAg 始终乃是阴性，达到了“痊愈” ，目前健康状况良好。2、中断治疗病例例 3、周某某，男性，45 岁，教师，门诊号 27804，患慢性乙肝 45 年，为乙肝大三阳患者，患病后几乎每年住院 12 次，2005 年 5 月开始用拉米夫定抗病毒治疗，肝功能恢复正常，HB
15、V-DNA 转阴， HbeAg 转阴，2006 年 10 月开始加用乙肝疫苗免疫治疗，用法是；开始 5ug/次 /月，后来 10ug/次/12 月，再后来是 20ug/次/12 月，均皮下注射，中间曾经失访，到 2008 年 1 月累计注射 15 次后复查，肝功能正常，HbsAg300.0， HbsAb0.0,0，HbeAg0.00，抗Hbe16。2010 年 6 月复查，肝功能正常，HbsAg252.45，HbsAb0.08，HbeAg0.00，抗 Hbe0.36。2011 年 1 月后考虑再用乙肝疫苗治疗，改为 20ug/次/月治疗，注射 3 次后就中断治疗了，2014 年 3 月复查，肝
16、功能正常，HbsAg300.00，HbsAb,0.00，抗 Hbe0.09，HBV-DNA 阴性。例 3 虽然应用乙肝疫苗时间较早，较长，HbsAg 没有转阴，但很难讲是治疗失败，10 多年来，患者肝炎病情没有复发，HBV-DNA 持续阴性，更没有病毒变异，肝功能始终正常，也没有再住院，能天天上班，健康状况良好，说明效果还是有的。但是该例的治疗是有不足的，假如能继续反复、多次、足量注射乙肝疫苗，HbsAg 转阴或是可能的。例 4、某九某 门诊号 433162 男性，37 岁，农民，发现患乙肝 5 年 2009年 6 月开始用拉米夫定抗病毒治疗，2010 年 5 月加用乙肝疫苗，2010 年 4
17、 月终止乙肝疫苗治疗，其部分肝功能，乙肝三系等检查情况及治疗情况见表三。表三、 某九某部分肝功能，乙肝三系等检查情况及治疗情况 肝功能乙肝三系检测时间ALT HbsAg HbsAb HbeAg HbeAb HbcAbHBV-DNA(IU/ml）治疗药物状况608.10 341 （+） （-） （+） （-） (+) 1000000 拉米夫定09.11 正常 118.02 10.00 2.08 0.13 3.84 10000 +阿德福韦酯10.5 正常 （+） （-） （-） （-） 2.15 1000 +乙肝疫苗免疫10.12 正常 72.94 74.94 0.00 0.32 3.74 100
18、0 仃疫苗5 月11.5 正常 222.58 42.03 0.28 0.525 3.93 1000 仃疫苗12.7 正常 300. 4.45 0.12 2.70 5.40 1000 仃疫苗例 4 乙肝疫苗治疗后 HbsAg 值曾经降到 72.94，HbsAb 值曾经升到74.94，仃用乙肝疫苗后 HbsAg 开始升高从 72.94 升到 222.58 再升到300.0，HbsAb 开始降低从 74.94 降到 42.03 再降到阴性（4.45，10.00） 。HbsAg 阳性时 HbsAb 即使阳性达到 74.94 也是不能保持长期阳性，假如本例能继续乙肝疫苗治疗，HbsAg 进一步降低，Hb
19、sAb 进一步升高，乙肝根治是有希望的。例 5、某某文，门诊号 343287，男性，工人，患乙肝 34 年，出院后肝功能经常不正常，2009 年开始拉米夫定抗病毒治疗，2010.5 月加用乙肝疫苗免疫治疗，2011.3 中断乙肝疫苗治疗。其治疗前后部分肝功能，乙肝三系等检查情况及治疗情况见表四。表四、某某某治疗前后部分肝功能，乙肝三系等检查情况及治疗情况肝功能乙肝三系检测时间ALT HbsAg HbsAb HbeAg HbeAb HbcAbHBV-DNA(IU/ml）治疗药物状况08.10 341 （+） （-） （+） （-） (+) 1000000 综合对症治疗09.3 正常 202.55
20、 0.00 0.00 1.48 13.11 100000 阿德福韦酯10.5 正常 30.21 0.00 0.20 0.22 2.15 1000 +乙肝疫7苗免疫10.11 正常 0.03 66.91 0.04 0.13 2.41 1000 同上10.12 正常 19.88 5.62 0.00 0.30 4.09 1000 同上11.5 正常 30.56 5.97 0.00 0.33 4.80 1000 仃疫苗1 年多11.6 正常 300 6.00 0.00 0.18 3.90 1000 仃疫苗11.8 正常 300 1.09 100. 0.00 5.40 1000 仃疫苗例 5 应用乙肝疫
21、苗之前，由于核苷类药物的作用，已经由大三阳变为小三阳，HbsAg 已经降到 30.21，2010.11 应用乙肝疫苗 8 个月后 HbsAg 一度消失，HbsAb 值上升到 66.91，治疗 9 个月（2010.12）后 HbsAg 下降为 19.88、HbsAb为 5.62，乃未“根治” 。11 年 3 月中断疫苗治疗，2 个月（11.5）后 HbsAg 开始回升，从 19.88 升到 30.56 再升到 300 以上，HbsAb 开始降低，从 5.97 降低1.09，HbeAg 由阴性到阳性（ 100） 。中断疫苗治疗后 HbsAg 升高了，HbsAb降低了，小三阳又变为大三阳了。 例 3
22、、4 虽然疫苗治疗乙肝没有得到“根治” ，但能长期肝功能正常，长期坚持工作，不再住院，至少足以证明乙肝疫苗治疗慢性乙肝是有利无害的。例5 疫苗治疗后 HbsAg 值有不同程度的下降 HbsAb 值有不同程度的升高，但是中断疫苗治疗后不仅 HbsAg 值大大升高了，HbsAb 降低了，而且“小三阳”又变为“大三阳”了，足以证明：乙肝疫苗即使对 HbsAg 阴转没有效果，对乙肝的治疗确确实实还是有些作用的。三、讨论1、核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的巨大贡献与局限性众所周知，核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的贡献是巨大的。乙肝肝炎是一种常见病，多发病，危害性极大，乙肝最后往往总是死于肝硬化、肝癌等，其平均寿
23、命只有 50 多岁，是严重危害健康、严重影响人均寿命的疾病。自从应用核苷类药物治疗后，使大批慢性乙型肝炎，肝硬化、肝癌、肝移植患者的病情得以缓解和恢复，寿命得以延长，HBV-DNA 得以 “转阴” ，肝病死亡人数得以减少，生存期得以延长是实实在在的有目共睹的。但是，核苷类药物也有很大的局限性，它对 HBV-DNA 是有强大的“抑制作用 ”，但不具备“杀灭作用” ，8所以达不到 HbsAg 的阴转和 HbsAb 的转阳效果，乙肝难以根治。由于 HbsAg的存在和 HbsAb 的缺乏，不少患者在终止或继续治疗过程中 HBV-DNA 还会慢慢回升转为阳性或产生病毒变异，病情恶化，肝炎复发而继续发展为
24、肝硬化、肝癌而直至死亡的。以致连用核苷类 8 年 10 年而不敢停药者， “终身服药”者较多。但是即使终身服药也避乃免不了病毒变异、乃免不了死于肝硬化、肝癌的结局。所以，如何使慢性乙型肝炎患者 HbsAg 转阴，HbsAb 转阳，HBV-DNA 长期转阴，使乙肝得到根治，使之不复发，不再长期服药，过上一般健康人的生活，是非常值得肝病工作者进一步探讨的大问题。本组 9 例已经仃用核苷类药物数年，健康状况良好，才是值得高兴的。2、核苷类药物联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎使 HbsAg 转阴 HbsAb 转阳，得到“根治”成为可能 众所周知，乙肝疫苗不仅可以预防乙型肝炎而且还可以有效预防肝癌。由于广泛
25、应用乙肝疫苗，我国儿童乙型肝炎患病率已经大幅度下降。乙肝疫苗可使 HbsAg 阴性儿童产生 HbsAb 是肯定的。那么乙肝疫苗可否使 HBV-DNA 阴性的乙肝患者的 HbsAg 丧失而产生 HbsAb 呢！？众所周知，“白喉类毒素” 、 “破伤风抗毒素”等等若干“免疫疫苗”不仅可以预防白喉、破伤风，而且加大剂量还可以治疗白喉、破伤风，那么乙肝疫苗加大剂量可否用以治疗乙型肝炎呢，只有通过调查研究才有发言权。 “实践是撿諗真理的唯一标准” 。本组病例 2005 年开始乙肝疫苗治疗，2008 年 1 例出现 HbsAg 转阴、2009 年 2 例出现转阴、2010 年 5 例出现转阴，如果不中断治
26、疗出现 HbsAg 转阴者必定越来越多。所以，核苷类加用乙肝疫苗免疫治疗乙肝使 HbsAg 转阴HbsAb 转阳似乎是可能的。但是客观地讲由于例数太少，这些病例 HbsAg 转阴是不是“自然转阴” ，有没有偶然性等等均还有待进一步验证。但是乙肝疫苗治疗可以使乙肝患者 HbsAg 值降低 HbsAb 值升高是千真万确的可以肯定的，乙肝疫苗对乙肝患者至少是无害的，是可以用的，是可以肯定的。至于乙肝疫苗对 HbsAg 的“转阴”作用到底有没有，希望今后能用更多的病例来加以肯定或者否定，以得到比较客观比较公正的结论。3、关于乙肝疫苗治疗慢性乙肝的安全性问题专家认为；“乙肝疫苗对所有人群都是安全的，包括
27、孕妇” 。 。我国规9定新生儿出生 24 小时内及出生 1、6 个月必须给予乙肝疫苗免疫接种。这当然包括部分母婴传播的 HbsAg 阳性的新生儿，HbsAg 阳性的新生儿可以接受乙肝疫苗的免疫治疗，为什么 HbsAg 阳性的成年人就不可以接受乙肝疫苗的免疫治疗呢？！确实有点荒谬。作者在以乙肝疫苗治疗慢性乙肝过程中，累计注射乙肝疫苗 1000 多次，除了个别病人有局部不适，2 例有过一时性头晕外，没有发现其他不良反应，所以应该疫苗的安全性应该不是问题。观察过程中，对中断乙肝疫苗治疗病例的 HbsAg 能不能“转阴” ，是不是“转阴” ，没有进一步调查，没有“转阴”可能是疗程不足的关系，所以乙肝疫苗治疗中可以没有疗程，在HbsAg“转阴”后最好每 36 个月再加强一次以巩固疗效。由于我国的乙肝疫苗生产技术过硬，来源丰富、经济、实惠、方便、安全、可靠，乙肝患者应用乙肝疫苗又是有利无害的，是可以在严格观察之下应用的。期待慢性乙型肝炎患者 HbsAg 能早日“转阴” ，乙肝能早日“根治” 。这样的日子一定会到来。参考文献； 骆抗先；乙型肝炎基础与临床 人民卫生出版社 2005,2 次 3 版，276.
