1、,第四章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,第四章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮杂类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等,一、苯并二氮类药物,结构
2、母核：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,一、苯并二氮类药物,代表药物：地西泮偶然获得的创新药物,一、苯并二氮类药物,地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。,一、苯并二氮类药物,地西泮的体内代谢
3、过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮oxazepam,替马西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,N上的O和脒的结构都不是活性必要部分5位芳环上引入Cl,F、7位引入NO2等吸电子基可使作用增强代谢研究：去甲基和氧化1,2位骈入三氮唑、咪唑4,5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环,一、苯并二氮类药物,结构特点,N上的O的结构与脒都不是活性必要部分,5位芳环上引入Cl,F,7
4、位引入NO2,1,2位骈入三氮唑、咪唑稳定性增加，活性增强,4,5位骈入四氢噁唑环,以噻吩环代替苯环,构效关系,一、苯并二氮类药物,A环部分,7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。,B环部分,七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性；2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；1，2-位杂环稠合，可保留活性，稳定性增加；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性较低。4，5-位双键一般为活性必需；5-位苯基为必需基团。,C环部分,5-位
5、苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,P.26,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡唑并嘧啶类：扎来普隆 zaleplon,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”,第二节抗癫痫药 Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一种常见的发作性神
6、经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,癫痫的分类,大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,（六）其他类,（一）巴比妥类及其同型物,（二）环内酰脲类,（三）苯二氮杂卓类,（四）二苯并氮杂卓类,（五）脂肪羧酸类,一、巴比妥类药物,结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位双取代,P.21,一、巴比妥类药物,理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺,一、巴比妥类药物,理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,一、巴比妥类药物,理化性
7、质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。,一、巴比妥类药物,作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药； 治疗癫痫大发作。,构效关系,C5位上的取代：两个H必须同时被取代C5位取代基的碳原子总数在4-9个C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药1位N原子上的改变，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大,常见的巴比妥类药物,5,巴比妥类在pH 7.4时的解离情况,体内代谢,最主要的为C5位取代基的氧
8、化：主要产物醇或酸含双键 环氧物 二醇化合物N-烃基化合物 N-去甲含S化合物 脱S反应开环代谢,C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸,开环代谢,合成通法,苯巴比妥（Phenobarbital） 5-乙基-5苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,二、环内酰脲类,结构类型：,P.29,毒性较大,对大发作有效,对小发作特别有效，生物利用度好,三、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,10,11,四、二苯并氮杂类,P.32,四、二苯并氮杂类,体内代谢
9、：初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,四、二苯并氮杂类,从胃肠道吸收用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,临床作用：,五、脂肪羧酸类,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,49,第三节抗精神失常药 Antipsychotic Drugs,抗精神失常药物的作用机理,多巴胺（DA)假说是公认的机理之一 大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体拮抗剂,抗精神病药（抗精神分裂症药）抗焦虑药（首选苯并二氮杂卓类）抗抑郁药和抗狂躁药,抗精神失常药物的类型,历 史,异丙嗪 氯丙嗪,KBr 电休克疗法 胰岛素注射法,一、抗精神病药,
10、抗精神病药结构类型,吩噻嗪类硫杂蒽类（噻吨类）丁酰苯类二苯二氮卓类,（一）吩噻嗪类,1. 发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,（一） 吩噻嗪类,结构特点： 1）2位Cl原子可被乙酰基、三氟甲基取代,2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）,3）长效药物,每3-4周注射一次,每1-2周注射一次,每4周注射一次,构效关系,专属性次序：B区 C区 A区B区： N10侧链：3个碳原子是必须的，且可以自由旋转，第二个碳原子的化学环境特别重要。C区：吩噻嗪环以N-S为轴折叠，只有取代在2-位。 吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - - O - 、 - CH2 -、 - CH=C
11、H - N - -CH= 、 =C= 形成其他类型的化合物A区：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狭窄的凹槽中。,氯丙嗪的药效构象,3. 作用机理,多巴胺受体：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5脑内的DA作用几条通路：1、黑质纹状体通路(锥体外系运动协调有关）2、中脑边缘通路和中脑皮质通路(与精神情绪情感有关）3、结节漏斗通路（垂体前叶的内分泌功能有关),4. 体内代谢和稳定性,稳定性：易氧化性光毒化反应,（二）噻吨类,泰尔登的顺反异构体,哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强,（三）丁酰苯类,构效关系,酰基与N之间间隔3个CN为叔胺结构，常为哌
12、啶基苯环对位F取代有较高的活性羰基为必需基团强的多巴胺受体阻滞作用，较大的锥体外系副作用,68,第四节抗抑郁药 Antidepressants,抗抑郁药 (Antidepressants),15-34岁 死亡首位中国每年28万自杀死亡200万自杀未遂,70,抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁症属精神病,71,按作用机制分类：去甲肾上腺素重摄
13、取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁药,72,一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,发现过程：,P.54,73,临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。,74,吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（desipramine
14、），都能进入BBB。丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。,75,Metabolic route of imipramine,76,二、5-HT重摄取抑制剂(只需记药名),P.52,三、单胺氧化酶抑制剂(了解),第五节 镇痛药 Analgesics,80,疼痛概述,疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。,81,是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除
15、痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。,镇 痛 药,82,镇痛药的分类,按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。,83,阿片受体分型及其效应 m、k、d、 m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安,
16、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。,具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。,84,一、吗啡及其衍生物,罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,86,阿片成分,吗 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罂粟碱1.0 %,那可丁6.0 %,吗啡的分子结构,17,吗啡的结构特点,5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一个氮ABC氢化菲核，D哌啶，E呋喃3位酚性羟基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13)5、6、9、13、14为不对称碳原子 （）吗啡有效（5R,6S,9
17、R,13S,14R)ABE平面和CD平面互成斜T型,2、吗啡的性质,酸碱两性易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡酸性条件下稳定，PH 3-5酸性条件下加热，生成阿扑吗啡注射用,作用于阿片受体,过量用纳络酮解救吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等）,90,（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。,（1）酸碱性,91,b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂
18、。,92,吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。,93,3. 吗啡分子的结构修饰,94,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。,可待因（ Codeine ）,95,C6-OH的改造（了解）,将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N- 苯乙基去甲吗啡，镇痛作用比吗啡强14倍左右。,将吗啡的N-CH3 用
19、烯丙基取代，得到烯丙吗啡，具有激动-拮抗双重作用，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。,17位结构修饰,97,羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。,7，8位双键的改造,分子内引入C6 C14内乙烯桥,动物试验显示是吗啡的200010000倍,二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）,提出问题：吗啡的五个环难道是镇痛活性不可缺少的吗？,合成镇痛药类型,吗啡喃类苯吗喃类哌啶类氨基酮类氨基四氢萘类(略)环己烷衍生物(略),101,吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，
20、结构与吗啡立体结构相同。 说明吗啡E环对活性无影响 。,吗啡喃类除去E环,结构改造的意义,突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的改造,103,6,7-苯并吗喃,弱镇痛,美他佐辛,2. 苯并吗喃类除去C环,喷他佐辛,美他佐辛,思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？,3. 哌啶类除去B环,4苯基哌啶类如：盐酸哌替啶（度冷丁）Pethidine,4.氨基酮类（苯丙胺类）D开环,镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。,镇痛活性必须的基本化学结构,109,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,三、阿片受体与阿片样物质,背景: 1973年，瑞典和美国发现吗啡受体问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内源性的受体呢？,内源性的镇痛物质,1975年Hughes在猪脑中首先发现了内源性镇痛物质“脑啡肽” “内啡肽”内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法,吗啡结构,113,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,阿片受体模型及构效关系,阿片受体模型（三点结合模型）,Beckett图像,
