1、一、乳腺癌1、病因：多因素饮食：高脂肪、高蛋白、高热量饮食同时缺乏体力活动生育激素失衡特殊环境暴露等家族史：乳腺癌相关基因BRCA1：（染色体 17q21）45%遗传学乳腺癌和 80%乳腺癌伴卵巢癌 BRCA1基因突变BRCA2：（染色体 13q21）突变与 1/3 家族性乳腺癌相关2、绝大多数乳腺癌实际上均发生在同一部位，即乳腺终末导管小叶单位。3、双侧乳腺癌两个月内双侧乳腺发生原发癌。预后较差4、术后病理分期（pTNM）：根据术后病理标本检查获得的资料对临床分期的补充和修正。意义：帮助更精确地制定治疗方案、 判断预后和评价疗效、 为个体化治疗乳腺癌提供更可靠的依据5、预后因素及预测因子：包
2、括年龄、妊娠、肿瘤大小、炎细胞浸润、淋巴结状况、组织学分级、淋巴管和血管浸润、分子标记和基因表达情况等6、癌前病变： 包括小叶性肿瘤（包括小叶原位癌）、导管内增生性病变（包括导管原位癌） 、微小浸润癌、导管内乳头状肿瘤7、肿瘤播散途径：淋巴道转移、血道转移、直接侵犯周围组织转移部位：常见于骨、肺、肝等。少见部位如腹膜表面、腹膜后、胃肠道、卵巢等生殖器官。浸润性小叶癌转移到少见部位的几率比其他组织学类型多见8、预后组织学相关因素： 组织学类型、组织学分级、肿瘤细胞增殖状态、淋巴结专业和血管神经侵犯情况、机体反应（淋巴细胞的浸润、肿瘤间质纤维化等）临床相关因素：年龄、是否妊娠、肿瘤部位和大小等分子
3、标记基因表达相关因素： ER、 PR和 ERBB2阳性状态、 P53 表达、 LOH 等目前多联合应用免疫组化和分子生物学技术检测指标来评估预后有利： ER、 PS2+、 nm23 高表达、 P27 高表达等不利： Ki-67、 PCNA、 Her-2、 P53 基因突变、 CEA等9、微浸润的定义乳腺间质中出现一个或多个清晰而独立的肿瘤细胞浸润灶，每个灶的最大径 1mm 微浸润常见于广泛高级别 DCIS伴有显著导管周围炎性细胞浸润的背景中10、组织学分级目前采用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良Scarff-Bloom-Richardson 分级系统腺管形成的比例、细胞的多形性和核分裂象计数
4、11、乳腺肿瘤分期：使用 AJCC/UICC TNM分期系统作用：用于判断复发的危险性，决定治疗方案的选择12、肿瘤分子标志： 肿瘤分子标志是指肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质，能反映肿瘤生长、浸润、转移及发生发展等方面的恶性生物学行为。大致分类：原癌基因和抑癌基因：Her-1， Her-2， c-myc， ras， p53， muc1增殖和凋亡相关标志：ki67， p27， bcl2， CyclinD1与侵袭性和转移性相关的因子：VEGF， CD44， nm23激素受体： ER， PR特异性蛋白：Telomerase（端粒酶），MG 等13、肿瘤分子分型：肿瘤分子分型即通过综合的分
5、子分析技术为肿瘤的分类提供更多的信息，使肿瘤的分类基础由形态学转向分子特征为基础的新的分类系统。14、乳腺肿瘤的分子分型五型管腔 A 型；管腔B 型； Her2 过表达型；基底细胞样型；正常乳腺样型15、三阴性乳腺癌ER、PR、 Her-2 均为阴性表达思考题：1、乳腺癌目前常用的组织学分级系统？如何分级？目前采用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良 Scarff-Bloom-Richardson 分级系统根据腺管形成的比例、细胞的多形性和核分裂象计数。2、乳腺癌相关分子标志有哪几类？与乳腺癌生物学行为的关系？肿瘤分子标志是指肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质，能反映肿瘤生长、浸润、转移
6、及发生发展等方面的恶性生物学行为。大致分类：原癌基因和抑癌基因：Her-1， Her-2， c-myc， ras，p53 ，muc1增殖和凋亡相关标志：ki67， p27， bcl2， CyclinD1与侵袭性和转移性相关的因子：VEGF， CD44， nm23激素受体： ER， PR特异性蛋白： Telomerase（端粒酶）， MG 等与乳腺癌生物学行为的关系：Her-2 状态时除淋巴结转移外对乳腺癌预后最有价值的标记。既是一项预后指标，又是应用靶向药物的预测指标。如乳腺癌表达 ER、 PR，表明肿瘤受内分泌调节，可采用内分泌治疗。性激素受体阳性的肿瘤普遍好于性激素受体阴性的肿瘤。端粒酶的
7、表达与淋巴结阳性和Ki-67 的表达呈正相关MG（乳腺珠蛋白） 在乳腺良恶性组织中的表达有明显差异，MG mRNA 已成为判断乳腺癌淋巴结微转移、骨髓微转移和外周血乳腺癌细胞的新的标记物。3、什么是乳腺癌的分子分型？基本的分型有哪些？肿瘤分子分型：肿瘤分子分型即通过综合的分子分析技术为肿瘤的分类提供更多的信息，使肿瘤的分类基础由形态学转向分子特征为基础的新的分类系统。乳腺肿瘤的分子分型五型管腔 A 型；管腔B 型； Her2 过表达型；基底细胞样型；正常乳腺样型4、乳腺微浸润癌？乳腺间质中出现一个或多个清晰而独立的肿瘤细胞浸润灶，每个灶的最大径微浸润常见于广泛高级别DCIS伴有显著导管周围炎性
8、细胞浸润的背景中5、三阴性乳腺癌？1mm三阴性乳腺癌ER、 PR、 Her-2 均为阴性表达乳腺癌中占10%-17%好发于 40 岁以下妇女预后极差， 5 年生存率 15%病理学特征：导管癌、高组织学分级易发生局部复发和远处转移预后与肿瘤大小和淋巴结状况无关与基底样乳腺癌极相似内分泌与抗Her-2 治疗无效，化疗是唯一选择二、临床病理科概貌和泌尿病理进展1、基础病理学病理解剖学外科病理学病理生理学妇产科病理学儿科病理学皮肤病理学淋巴造血组织病理学各分科病理学免疫病理学病理学分子病理学环境病理学其他2、病理科的任务为临床各科提供最后的明确的诊断，以指导疾病治疗方案的制定为研究各种疾病的发生发展规
9、律提供宝贵的资料3、病理科的业务内容常规病理检查及诊断（包括特殊染色）细胞学诊断分子病理学诊断，如免疫组织化学，原位杂交，基因突变等尸体剖验（三甲医院）4 现代医院遵循的原则任何从病人身体采取的组织标本必须有病理报告任何组织标本只有在病理医师检查后允许的情况下才能用作其他用途报告必须由具资质的病理医师签发5、前列腺特异抗原 PSA，前列腺癌病人常有 PSA水平升高，但一些良性的疾病（炎性和前列腺增生）也可能导致 PSA水平升高。6、前列腺癌预后标记物，只有PSA、 ERG有临床应用价值7、肾细胞癌中， VHL 是最常见的遗传突变。 VHL 基因锁表达的蛋白对降解缺氧诱导作用（ HIF）起着重要
10、的作用；当VHL 基因丧失功能时，HIF 将不能被降解，结果导致HIF 水平增高， HIF的高水平导致VEGF和 PDGF的过度表达。8、肾细胞癌是VEGF和 PDGF高度表达的肿瘤三、神经病理学进展1、中枢神经系统的细胞组成：神经元胶质细胞（大胶质细胞：星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞；小胶质细胞； ）2、神经系统疾病的特点是渐进的障碍和神经元的死亡3、阿尔兹海默症（AD）的病理学特点基底前脑的灰质萎缩；海马颗粒细胞减少老年斑的沉积，溶酶体残基脂褐素神经纤维的交联4、帕金森病（ PD）的病理学特点黑质 DA 神经元的萎缩 Leiws 小体（主要是嗜酸性的a-突触核蛋白）诊断标准5、肌萎
11、缩性脊髓侧索硬化症（ALS, Amyotrophic lateral sclerosis），肌萎缩侧索硬化症，俗称为渐冻人症， 是一个渐进和致命的神经退行性疾病。起因是中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元（ motor neuron ）退化。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。（附加，可不写：ALS 病人由于上、下运动神经元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡并停止传送讯息到肌肉，在不能运作的情况下，肌肉逐渐衰弱、萎缩。最后，大脑完全丧失控制随意运动的能力。）6、胶质细胞的类型和功能星型胶质细胞：免疫标志物：GFAP，波形蛋白，支持作用引导迁移隔离
12、作用参与血 -脑屏障的形成营养作用修复增生作用免疫应答作用维持细胞外液钾离子浓度稳定参与某些递质及活性物质的代谢少突胶质细胞： 形成神经纤维髓鞘，引导轴突生长， 促进神经元与其它细胞建立突触联系小胶质细胞：中枢神经系统的吞噬细胞，脉络丛细胞及室管膜细胞：构成血-脑脊液屏障和脑-脑脊液屏障7、神经系统细胞的变异分类（小的问答题）皮质退化：老年痴呆，路易体痴呆（DLB）， FLA， 17 号染色体相关痴呆运动障碍：无着丝粒/ 刚性综合症： PD， PSP， MSA， CBD运动系统疾病：运动神经元疾病，遗传性痉挛性截瘫多动症：小脑共济性失调病变：AD, PSP, CBD核蛋白变性：PD, DLB,
13、 MSA TDP-43蛋白病： FTLD-U FTLD-NMD and ALS 三核苷酸重复障碍： HD,遗传性脊髓小脑共济失调神经元病变：老化改变：细胞消亡，脂质堆积，淀粉样体Marinesco bodies ，Hyaline inclusion ，病理改变：细胞消亡，凋亡，缺血改变，矿化，中央染色质溶解，病理包含物胶质细胞改变：星型胶质细胞聚集， Bergmann 胶质细胞增生， 髓鞘神经胶质增生，8、.什么叫 ALS、 FTLD、 PDAmyotrophic Lateral sclerosis (ALS) ：肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ ALS, Amyotrophic lateral sc
14、lerosis），肌萎缩侧索硬化症，俗称为渐冻人症，是一个渐进和致命的神经退行性疾病。起因是中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元（motor neuron）退化。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。FTLDfrontotemporallobar degeneration ：额颞叶退化：大脑局限性额叶和颞叶变性萎缩为特征的中枢神经系统退行性疾病，是一组多发生于老年前期（ 45-65 岁）的痴呆综合征。患者常于老年前期起病，以人格改变、 社会行为异常及语言表达或命名障碍为最早、最突出的症状，记忆和视空间功能损害较轻，但随病情进展（3-4 年后），患者最终出现全面的痴呆及功能衰退。
15、病程早期患者的肢体运动常正常，但部分患者可伴帕金森综合征或运动神经元病。（百度）PD： Parkinson病，又称震颤性麻痹，是一种缓慢进行疾病，多发生在5080岁，临床表现为震颤，肌强直，运动减少，姿态及步态不稳，起步及止步困难，假面具样面容。四、结直肠癌1、结直肠的功能吸收水分吸收部分葡萄糖、电解质和胆汁酸储存和转运粪便分泌粘液助排便2、病因（ 1）环境地理因素饮食因素（ 2）高危因素大肠腺瘤大肠炎性病变大肠癌既往史放射线损伤（ 3）遗传因素家族性息肉病（ FAP）遗传性非息肉性大肠癌（ HNPCC）3、结直肠癌的大体分型（ 1）早期：扁平型、息肉隆起型、扁平隆起型、扁平溃疡型（ 2）进展
16、期：肿块型：肿瘤向肠腔内生长，好发于右侧结肠，特别是盲肠，预后较好溃疡型：向肠壁深层生长并向周围浸润，是结肠癌常见类型浸润型（狭窄型） ：沿肠壁浸润，容易引起肠腔狭窄和肠梗阻，多发生于左侧结肠4、结直肠癌的组织学分类腺癌粘液腺癌印戒细胞癌未分化癌鳞腺癌鳞癌5、结直肠癌Dukes 分期A 期：肿瘤为穿出肌层，无淋巴结转移B 期：肿瘤已穿出深肌层并侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，无淋巴结转移D 期：远处转移或局部广泛浸润或淋巴结广泛转移不能根治性切除6、结直肠癌的TNM 分期（ 1）原发肿瘤（ T 分期）TX：原发肿瘤不能确定T0：在切除标本中未发现原发肿瘤Tis：原位癌T1：肿瘤浸润至粘膜下T
17、2：肿瘤浸润肌层T3：肿瘤浸润穿透肌层进入浆膜下但未穿透浆膜肿瘤进入结肠周围脂肪组织，但在肠系膜范围内T4：肿瘤穿透浆膜或直接浸润到其他器官（包括通过浆膜浸润到结肠其他肠段）（ 2）淋巴结转移（ N 分期）NX：区域淋巴结转移不能确定N0：没有区域淋巴结转移N1：有 1-3 枚淋巴结转移N2：有 4 枚淋巴结转移N3：沿脏器主干淋巴道走行的任何淋巴结有转移（ 3）远处转移（ M 分期）MX：远处转移不能确定M0 ：无远处转移M1 ：有远处转移7、大肠癌的扩散与转移直接浸润：肿瘤对周围组织的浸润淋巴转移：主要途径血道转移：肝、肺、骨、脑等种植转移：上段直肠癌较多8、临床表现（ 1）五大症状肠刺激
18、症状和排便习惯改变便血肠梗阻腹部肿块贫血、消瘦、发热、乏力等全身中毒症状（ 2）体征局部：肿块全身：贫血、锁骨上淋巴结肿大9、左右半结肠癌的比较右半结肠啊左半结肠癌血液供应肠系膜上动脉肠系膜下动脉肠道内容物液体，细菌少固体，细菌多病理类型肿块型浸润型生长速度慢快好发部位盲肠乙状结肠临床表现中毒症状梗阻症状急诊手术方式一期手术可能二期手术10、实验室和其他检查大便隐血检查（初筛）直肠指诊（ 75%直肠癌可触及）纤维结直肠镜检查（结肠癌）肿瘤标志物检查（CEA）肿瘤学检查（钡灌肠、超声内镜、CT、MRI）11、大肠癌发生的分子机制（ 1）经典的 Wnt/ -catenin 通路： Wnt 信号通路
19、i 特点：进化保守；在胚胎发育、器官形成中起作用；参与了肿瘤的形成；90%以上的大肠癌存在Wnt 经典信号通路的激活ii主要成员：Wnt 蛋白（配体）Wnt 受体：卷曲蛋白（FZL）；低密度脂蛋白受体相关蛋白Dishevelled （胞质内散乱蛋白Dsh）蛋白5/6（ LRP5/6）多蛋白复合体（糖原合成激酶-3GSK-3，轴蛋白，APC 蛋白，酪蛋白激酶la CKla， -catenin ）思考题：1、导致大肠癌的危险因素有哪些？高动物脂肪及蛋白、少纤维素食物，精致的碳水化合物，与脂肪消耗呈正相关大肠腺瘤、大肠炎性病变、大肠癌既往史、放射线损害遗传因素（有家族性息肉病、遗传性非息肉病性大肠癌
20、）2、左右侧结肠癌的病变和临床特点右半结肠的肠腔粗大，肠内粪便为液状，癌多为溃疡型或突向肠腔的菜花样癌，较少有环状狭窄， 故不常发生肠梗阻。 但是这些癌肿常破溃出血，继发感染， 伴有毒素吸收， 因此，右半结肠癌的症状依次以腹部肿块、腹痛不适及贫血消瘦最为多见。左半结肠肠腔较细， 肠内粪便由于水分被吸收而变得干硬。左半结肠癌多 数为浸润型，常引起环状狭窄，因此临床表现多以粪便带血、梗阻腹痛及排便困难为主。右半结肠啊左半结肠癌血液供应肠系膜上动脉肠系膜下动脉肠道内容物液体，细菌少固体，细菌多病理类型肿块型浸润型生长速度慢快好发部位盲肠乙状结肠临床表现急诊手术方式中毒症状一期手术梗阻症状可能二期手术
21、3、结直肠癌的扩散和转移途径有哪些？直接浸润：肿瘤对周围组织的浸润淋巴转移：主要途径血道转移：肝、肺、骨、脑等种植转移：上段直肠癌较多4、简述大肠癌的Ducks 分期和 TMN 分期结直肠癌Dukes 分期A 期：肿瘤为穿出肌层，无淋巴结转移B 期：肿瘤已穿出深肌层并侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，无淋巴结转移D 期：远处转移或局部广泛浸润或淋巴结广泛转移不能根治性切除结直肠癌的TNM 分期（ 1）原发肿瘤（ T 分期）TX：原发肿瘤不能确定T0：在切除标本中未发现原发肿瘤Tis：原位癌T1：肿瘤浸润至粘膜下T2：肿瘤浸润肌层T3：肿瘤浸润穿透肌层进入浆膜下但未穿透浆膜肿瘤进入结肠周围脂肪组
22、织，但在肠系膜范围内T4：肿瘤穿透浆膜或直接浸润到其他器官（包括通过浆膜浸润到结肠其他肠段）（ 2）淋巴结转移（ N 分期）NX：区域淋巴结转移不能确定N0：没有区域淋巴结转移N1：有 1-3 枚淋巴结转移N2：有 4 枚淋巴结转移N3：沿脏器主干淋巴道走行的任何淋巴结有转移（ 3）远处转移（ M 分期）MX：远处转移不能确定M0 ：无远处转移M1 ：有远处转移5、什么是微卫星不稳定（MSI）？微卫星，简单串联重复（16bp）,生物体内丰富、多态性、任意的同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，位点的重复单位的数目不同指与正常组织相比， 在肿瘤中某一微卫星由于重复
23、单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象微卫星6、阐述 Fearon 和 Vogelstein 在 1990 年提出的大肠癌发生的分子模型多基因多步骤，涉及抑癌基因的失活，原癌基因的激活基因突变的模式： 遗传改变的潜在序列为体细胞的生长提供了有利条件，使它们成为了肿瘤中的优势细胞，谓之克隆扩张。先是粘膜细胞内的APC 基因突变，启动细胞克隆形成粘膜增生，继之发生然后是 DCC 和DNA 甲基化状态改变（低甲基化）使之极易发生另外突变，接着是 P53 等癌基因或抑癌基因变化Kras，正常上皮早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤结直肠癌BAX突变 细胞凋亡失去控制；TGF-be
24、taRII 突变 细胞增殖失去控制7、阐述 Wnt 信号通路在大肠癌发生中的作用进化保守；在胚胎发育、器官形成中起作用；参与了肿瘤的形成；90% 以上的大肠癌存在 Wnt 经典信号通路的激活【成员】1、 Wnt2、 Wnt关蛋白蛋白（配体）：原癌基因编码，分泌性糖蛋白受体：卷曲蛋白（Frizzled ，FZL ， 7 次跨膜，富含半胱氨酸)；低密度脂蛋白受体相5/6 (LRP5/6：单跨膜，胞外直接结合Wnt 蛋白，胞内直接结合轴蛋白)3、 Dishevelled ( 胞质内散乱蛋白Dsh)蛋白4、多蛋白复合体：1）糖原合成激酶-3 (glycogen synthase kinase- 3 ,
25、 GSK-3 )；2）轴蛋白（ Axin) ；3）APC (adenomatous polyposis coli ) 蛋白：（APC 基因为看门基因-抑癌基因， APC 的生殖细胞突变导致FAP 家族性腺瘤性息肉病；其他大肠肿瘤中APC的体细胞突变率高达60%-80% ）APC 蛋白可：通过 -catenin 诱导信号通路的调节通过 -catenin 和 E-catenin 介导细胞粘附的调节通过与微管相互作用介导细胞迁移的调节通过直接抑制细胞周期成分而阻滞细胞周期进展4） -catenin ：信号通路最关键传递子，细胞膜、细胞质及细胞核中都可存在氨基末端含数个 GSK-3 的磷酸化位点 调节
26、其稳定性羟基末端含有活化相应靶基因转录的功能 转录激活作用中间区域形成螺旋和连接环结构，含有cadherin、APC 蛋白及TCF结合的位点经典的 Wnt/-catenin通路当没有 Wnt 信号时， -Catenin 大部分与 E-cadherin 粘附连接在细胞胞膜上， 极少部分存在于细胞浆中。在细胞浆中的 -Catenin 与 APC、 Axin 、 Gsk-3 、 CK1 形成破坏复合体，复合体中的 CK1 可使 -Catenin 的 Ser45 残基磷酸化，后者有助于 GSK-3 对 -Catenin 的 Ser33/37、Thr41 残基磷酸化， 磷酸化后的 -Catenin 相继
27、被泛素连接酶复合体 E3 的亚单位 -TrCP 识别并泛素化，然后通过蛋白酶体降解使胞浆和胞核内的-catenin 处于低水平在 Wnt 信号的刺激下， APC 或 -Catenin 的突变使胞浆内的 -catenin 积累。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关 Wnt 受体复合物的关键成分，它与 Wnt 结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括 axin、 GSK-3 、与 APC蛋白。 axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子-catenin 的降解。 当“ -catenin 降解复合物” 被抑制后， 胞浆内的 -catenin得以稳定存在，得以积累，部分 -
28、catenin 进入细胞核与 TCF/LEF 转录因子家族作用并促进特定基因的表达，从而促进肿瘤发生。APC -cateninTCF通路在奥曲肽调控结肠癌SW480 中的分子机制五、非编码思考题RNA 在肿瘤学中的研究进展1、microRNA：小RNA，MicroRNA，缩写为miRNA，是一种内源性的单链非编码小RNA分子，长度约为 19-25 个核苷酸，这些 miRNA 通过完全或不完全互补配对与一个或者多个靶向 mRNA 结合，抑制靶基因的蛋白翻译或降解靶标 mRNA 而调节基因的表达， 从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等多种生命活动2、lncRNA：长链非编码RNA，或 li
29、ncRNA，是一类转录本长度在200 个核苷酸以上不编码蛋白质的非编码RNA 分子，具有mRNA 样结构，具有或不具有poly（ A）尾，表达具有组织与时空特异性， 分化过程中有动态的表达与不同的剪接方式；在表观遗传、 转录及转录后水平上调控基因表达， 参与了 X 染色体沉默、 基因组印记以及染色质修饰、转录激活、 转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程，与人类疾病的发生、发展和防治密切相关3、简述 microRNA 生物学机制及在肿瘤中的作用调控细胞凋亡调控细胞增殖microRNA 调控肿瘤细胞的增殖microRNA 调控肿瘤细胞的凋亡microRNA 调控与肿瘤转移相关的细胞粘附分子的表达
30、microRNA 可作为抑癌基因microRNA 可作为癌基因4、长链非编码RNA 的生物学机制有哪些？参与了 X 染色体沉默、 基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、 核内运输等多种重要的调控过程六、肿瘤干细胞与微环境1、干细胞的分类（ 1）可塑性分类：全能干细胞多能干细胞专能干细胞（ 2）来源胚胎肝细胞（ ESC）成体干细胞（ASC）造血干细胞（HSC）神经干细胞（NSC）肿瘤干细胞（CSC）2、区分干细胞的条件自我更新能力分化潜能3、干细胞的功能不对称分裂自我更新能力分化潜能低增殖，终身分裂微环境迁移致瘤风险4、肿瘤干细胞（CSC）：具有与正常干细胞相关的特征的癌细胞。肿瘤中具有
31、自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。5、成体或胚胎肝细胞是如何转为恶性的终身分裂与致癌突变积累干细胞信号失调正常干细胞微环境的破坏6、干细胞微环境的多重角色营养干细胞，维持组织平衡为了满足干细胞终身分化的需求，发生在干细胞与生态的合适的时空对话壁龛细胞提供了使干细胞免于变异刺激、凋亡刺激以及其他可能使干细胞数量发生变化的刺激的场所防御过多的可能导致癌症的干细胞产生维持干细胞沉默与激活的平衡是功能性壁龛的特征。异常的微环境可能促进失调 / 突变的干细胞形成肿瘤7、干细胞与微环境的假设有限的癌细胞与维持干细胞所必须的微环境强化的致瘤功能与自我更新能力可能起源于恶性的正常干细胞可能通过回避常见
32、的治疗方法以及产生新的肿瘤来引起复发与转移不间断的理论/ 假设可能导致常规的癌症研究的革命8、癌症中肿瘤干细胞的区分强化的致瘤能力能够连续增殖（自我更新）再生的表性差异（分化）低增殖，终身分裂具有微环境迁移9、肿瘤干细胞的研究（ 1）分离与纯化样本收集假定的标记（ CD133+，SP+， CD34+）细胞分类（ 2）鉴别与特征重点：1、干细胞的两个基本性质：自我更新能力和分化潜能2、干细胞分裂的特殊机制：对称分裂与不对称分裂 干细胞群的动态平衡3、肿瘤干细胞最典型的特征：强化的致瘤能力（高肿瘤形成能力）连续增殖能力（自我更新）再生的表型差异（分化）4、可能导致正常干细胞发生恶性转化的因素致瘤突
33、变的积累与终身增殖干细胞信号失调微环境的破坏与异常5、肿瘤干细胞与微环境假设的关键点有限的癌细胞群与维持干细胞终身分裂所必须的微环境自我更新能力与分化潜能可能来自于恶化的正常干细胞通过回避常规治疗与产生新的肿瘤引起复发或转移抗癌治疗实施的潜在目标不间断的可能引起癌症研究革命的理论/ 假设6、在肿瘤中分离与分析肿瘤干细胞的方法通过 FACS或（和）食管中球形形成分离肿瘤中肿瘤干细胞在试管中连续增殖（自我更新试验/ 集落形成试验）嫁接肿瘤形成评价遗传同一性分析七、肿瘤与基质的相互作用1、癌相关成纤维细胞（TAF/CAF）的形态结构、免疫表型及功能形态结构：梭形或星形，胞浆淡染，核长有空泡状，有小核
34、仁，细胞外基质非常丰富；丰富；免疫表型：类似于肌纤维母细胞的表型： -SMA（ smooth muscle actin ） + ； calponin+； Vimentin +但是平滑肌特异性desnin/myosin/H-caldesmon ；成纤维细胞的免疫标记：Fibronectin+ ； muscle myosin+血管周细胞CD34功能：被肿瘤细胞的CSF1 吸引，释放EGF，支持肿瘤细胞生长、促进它和血管的相互作用，同时有“搭桥效应”便于肿瘤细胞的播散（drivers of invasive cancer growth ）。2、什么是癌相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤细胞周围
35、一种处于持续激活状态的成纤维细胞，通过分泌生长因子、蛋白酶及雌激素等产物，以旁分泌的方式广泛影响癌细胞的增殖、侵袭、转移等行为，是肿瘤微环境的主要成分之一。3、 CAF 的信号通路CAF 分泌 HGF ， EGF 等肿瘤生长因子促进肿瘤生长。CAF 分泌 SDF1， CXCL12 等基质细胞衍生因子促进血管发生；CAF 分泌 FAP 等成纤维细胞活化蛋白来降解与重建癌周间质，以促进肿瘤浸润与转移。肿瘤细胞分泌的PDGF 与 TGF-B 可以促进间质中的成纤维细胞分化成为CAF 。4、 CAF 的作用刺激肿瘤生长增殖；促进上皮细胞增殖与肿瘤的侵袭转移；介导炎症和血管发生5、 gap juncti
36、on 缝隙连接：缝隙连接是将相邻细胞的细胞质进行连接的细胞内通道。细胞间的通讯方式可分为间接与直接方式。以体循环远程分泌、旁分泌或自分泌方式经第二信使途径完成一系列生理、生化功能的调节方式称为间接通讯；而以细胞间的缝隙连接（gapjunction ）为途径进行的细胞间直接的信息交流，称为直接通讯，又称缝隙连接细胞间通讯（gap junction inter-cellular communication/GJIC）。6、细胞相互作用的途径内分泌、自分泌和旁分泌（ TNF-a/FGF 等），受体介导作用； modifying factors促进 / 抑制释放、反馈报告、胞内信号因子等；神经元之间的
37、突触：接触依赖 (contact-dependent)作用 ,(锚定连接 actin 桥粒； adhesion-pr)缝隙连接（相邻细胞间胞浆直接联系） -有一种“旁观者效应” ，一起生长或一起消亡；7、肿瘤与间质相互作用的方式有哪些？可能的机制？内分泌、自分泌和旁分泌（ TNF-a/FGF 等），受体介导作用； modifying factors促进 / 抑制释放、反馈报告、胞内信号因子等；神经元之间的突触接触依赖作用（锚定连接-actin 侨粒； adhesion-pr）缝隙连接（相邻细胞间胞浆直接联系）旁观者效应，一起生长或一起消亡八、姑且算绪论吧1、病理学的发展：诊断病理学开始于19
38、世纪20 世纪的第二个25 年中达到光学显微镜诊断的辉煌。随之而起的是电子显微镜20 世纪第三个25 年中成为诊断病理学的发展高峰进入 20 世纪最后一个25 年，免疫组织化学为诊断病理学提供了新手段进入 21 世纪，新的角色是分子病理学。新的 WHO 疾病病理诊断和分类原则：形态学+免疫组织化学+分子病理学2、经典病理学：病理形态学和功能异常现代病理学：形态学、细胞的表型、细胞的基因型、随访检查3、癌症是突变聚集的结果，这些突变改变了细胞内DNA的特定位置，从而改变了癌症相关基因编码的特殊蛋白质。突变影响了两种癌症基因：一种称为肿瘤抑制基因，他们通常具有抑制细胞分裂的能力，而突变能够使他们痛
39、就地丧失这种能力一种是所谓的致癌基因，他们能够刺激生长，即刺激细胞分裂4、现代癌症研究中的重要人物Reid,chief of Cancer genomics at NCI ( 国家癌症研究所癌症基因组学主任)LengauerVogelsteinJohns HopkinWeinbergWhitehead Institute, Massachusetts institute of TechnologyDuesbergWilliam C. HahnDana-Farber Cancer Institute in BostonMartin A. Nowak & Natalia L. KomanovaInstitutefor Advanced Study in PrincetonN.J.5、肿瘤形成的假说肿瘤病因： 癌症的根源必定是某种细胞破坏与意外的结合，由此导致人体正常细胞恶化一些假说：突变聚集的结果，突变改变了细胞内DNA 的特定位置无序过程的结果（墨菲定律与达尔文理论合二为一）本质上是一种DNA 疾病
