1、宫 颈 组 织 病 理 学宫颈癌前病变与宫颈癌病理重庆市肿瘤医院 病理科 叶学正一、子宫颈组织学介绍（一）鳞状上皮宫颈突入阴道部分为固有鳞状上皮。基底层 副基底层 中层 表层基底细胞增生：细胞层数增加，核增大无明显深染及多形性,其意义尚不明确。鳞状细胞增生：因机械刺激、激素缺乏引起,表现为细胞层数增加及角化过度, 无异型。（二）宫颈腺上皮为内宫颈，偶可为外宫颈的高柱状分泌粘液上皮及少数纤毛上皮, 并形成隐窝伸入宫颈间质中,一般深度 3 mm, 偶达 1cm , 称为“腺体”, 实为盲管。柱状细胞储备细胞 储备细胞增生 鳞状细胞（三）移行区指柱状上皮与鳞状上皮交界区，是 CIN 和鳞癌好发区；阴
2、道镜下柱状上皮薄，毛细血管清楚呈深红色, 而鳞状上皮区厚, 呈浅红色。移行区随生理及病理情况而变化， 青春期前位于宫颈外口附近 , 而绝经期后, 移行区向上退缩达颈管内。（四）鳞状化生储备细胞增生 不完全不成熟鳞状化生 成熟鳞状化生鳞化发生于原表面柱状上皮区，也发生于隐窝（腺体）区。不成熟鳞化与 CIN 鉴别: 细胞形态一致,异型轻, 核分裂少见。不成熟鳞化可出现非典型性，伴发 CIN, 而且是 CIN 发生区。鳞化是一个不可逆过程, 既是一生理过程，又与炎症及内环境改变有关。（五）子宫颈间质浅层有粘膜相关淋巴组织，巨噬细胞及 Langerhans 细胞；上皮下间质富于毛细血管网，有淋巴管，间
3、质主要由平滑肌，纤维组织构成。二、HPV 感染病理组织学及与 CIN 及宫颈癌HPV 感染通过性传播，易累及化生鳞状上皮，并复制，繁殖，释放病毒，高危 HPV 与 CIN 及宫颈癌, 尤其是鳞状细胞癌的相关性已在全球得到公认。（一）三种实验方法对 HPV 检出率的比较sato 等DNA 杂交 中空细胞识别 免疫组化染色宫颈湿疣 100 80 80CIN-1 100 89 61CIN-2 86 57 29CIN-3(重度非典型增生 ) 100 33 17CIN-3(原位癌 ) 100 20 0目前认为杂交捕获 HPV 试验能够检出近 20 种 HPV 基因型，是检测HPV 的最好方法，原位杂交可
4、用于组织切片，优点是可定位。（二）HPV 感染的组织学1.挖空细胞形成（koilocytosis）及挖空细胞非典型性（koilocytoticatypia ）表层或中层鳞状细胞有轮廓清楚的核周空泡形成，核大、核膜起皱、呈葡萄干样、核深染、染色质缠结成窜，可见双核、多核细胞及巨核细胞，与高危HPV 感染有关。不要将糖原积聚的透亮胞浆鳞状上皮及绝经后出现的核周空晕鳞状上皮误认为挖空细胞。2.有少部分 HPV 感染细胞唯一异常表现为核的增大。3.糖原缺乏区鳞状上皮胞浆噬酸性，棘层肥厚，角化不全或角化过度。4.乳头状瘤样病变，见于尖锐湿疣。（三）HPV 感染与 CIN 及宫颈癌病理诊断1.挖空细胞在
5、CIN-1 中常见，在 CIN-2 及 CIN-3 中少见。不要将挖空细胞的非典型性过诊断。2.HPV 感染并有 CIN 的特征为:基底细胞非典型性，成熟结构紊乱 , 分裂象多见及可见病理性核分裂象。3.高危 HPV 与 CIN 及鳞癌的相关性已确认；在原位腺癌、浸润性腺癌及腺鳞癌中的相关性已有报道。三 宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN)同义词: 非典型增生原位癌; 鳞状上皮内病变（一）宫颈癌前病变各命名系统之间的关系（二）CIN 的一般特征分化（成熟）核异型性核分裂象（三）各级 CIN 的组织学特征1.CIN-1: 上皮上 23 有
6、成熟现象，浅表层细胞异型性不等，但一般为轻度异型性，可能有病毒感染的细胞学表现（挖空细胞）。上皮全层有细胞核异型性，但异型性小，分裂象不多，见于基底 13，异型核分裂象罕见。2.CIN-2: 上皮上 12 有成熟现象，上层和下层的细胞核异型性均明显。分裂象一般局限于上皮下 23，可见异型核分裂象。3.CIN-3: 上皮无成熟现象（如表面角化）或只有表浅 13 有成熟现象，上皮大部分或全层细胞异型性明显。分裂象多见，并且出现于上皮各层。常见异常核分裂象。（四）鉴别诊断1.细胞核轻度增大或意义未定的鳞状上皮改变2.基底细胞增生3.未成熟鳞状上皮化生4.修复（反应性上皮改变）5.萎缩改变6.鳞状上皮
7、变薄且有 CIN 组织学特征,可用 CIN（无特定级别）（五）宫颈癌前病变进展到宫颈癌过程中多种基因及增殖活性指标改变1. ki-67 及 P16INK4A 可作为 CIN 判断的标志物ki-67 正常表达于基底细胞，CIN 可出现中上层细胞表达，随 CIN 宫颈癌, 阳性细胞明显增多。P16INK4A 是细胞周期调控抑制基因，其突变及缺失与宫颈癌发生发展有关，我们研究其在正常宫颈、CIN1、CIN2、CIN3 及浸润性鳞癌的表达分别为0.0、13.8、38.5、66.7及 67.1。2.多种基因改变及增殖活性指标改变CIN 进展到宫颈癌过程中，除发生了组织学、细胞学形态的相应改变 , 免疫组
8、化及分子病理学检测与宫颈癌相关的多种癌基因, 抑癌基因在 CIN 中均有相应改变. 如 c-myc、P53、P16 及 Survivin 随 CIN 级别增高而表达增加。我们研究表明, 正常宫颈、CIN 及宫颈癌的 Survivin、P53 、P16 及 MMP-9 的表达有显著差异，随病变发展上述表达率显著增高,呈正相关。而 PTEN 及 P21 在正常宫颈、CIN 及宫颈癌的表达间有显著差异, 随病变发展表达下调（减弱），呈负相关。细胞增殖活性指标 ki-67 及端粒酶活性检测表明正常宫颈、 CIN 及宫颈癌的表达有显著差异, 从 CIN 宫颈癌 ki-67 阳性细胞数及端粒酶阳性率逐渐增
9、高。（六）临床与病理联系1.CIN 除可累及表面上皮, 还可累及腺体,随 CIN 级别增加累腺数量, 深度增加。CIN3 锥切, 发现 89累腺, 平均深度 1.2mm, 超过 3mm 占 5,个别深达56mm。锥切组织基底是否受累与朮后复发有关。2.既不要过治疗，也不要治疗不到位LSIL 可能逆转，持续检测 HPV，如高危 HPV 持续是病变进展的主要因素。3.活检诊断 CIN3，经锥切发现浸润性癌及微小浸润性癌的机率分别为2.7及 1.0。（七）锥切大体标本取材四 早期浸润性鳞状细胞癌（微小浸润性鳞状细胞癌）1. 定义：指显微镜下才能诊断的子宫颈癌,浸润程度尚无精确定义。目前微小浸润癌与
10、FIGOA 期最接近, 指浸润深度 5mm, 水平扩展7mm，其中A1 期浸润深度3mm，A2 期为 35mm。2. 临床与病理联系早期浸润癌如浸润深度1mm,可用宫颈锥切或单纯子宫切除治愈,浸润深度3mm,淋巴结转移率1,复发率 0.9；浸润深度为 35mm 之间时,淋巴结转移率2,复发率 4。3. 组织学观察病理组织学观察浸润深度常用测微目尺微小浸润癌常伴间质反应：纤维组织增生和淋巴细胞反应。诊断微小浸润癌应作连续切片，并仔细观察有无淋巴管血管浸润，锥切切缘情况。CD31、CD34、D2-40 免疫组化染色可显示淋巴管和血管，帮助确定癌栓。研究表明，100 例b 期宫颈癌，无脉管受累者淋巴
11、结转移率为 6; 有脉管受累者淋巴结转移率为 34。4. 有下述特点的高级别 CIN 提示早期浸润癌可能性大。（1）弥漫性 CIN3。（2）宫颈隐窝腺体广泛性，膨胀性，深部受累。（3）腺腔内有坏死，有成熟现象。五. 浸润性鳞状细胞癌 （一）大体表现1.外生性生长：呈乳头状，息肉状突出于宫颈表面。2.内生性生长：浸润深部及周围组织，质硬，晚期呈桶状。（二）WHO 组织病理学分类1.角化型（keratinizing）：特点是有角化珠，常见细胞间桥，核大深染，分裂象少。2.非角化型（non-keratinizing）：由多边形鳞状上皮构成，无角珠，可见细胞间桥和单个细胞角化, 异型性较大, 核分裂象
12、较多见. 3.基底细胞样（basaloid）：由不成熟的基底细胞样鳞状上皮构成, 中心可见角化, 不形成角珠。4.疣状（veracous ）: 疣状癌是一种高分化鳞状细胞癌，异型性小，呈推进性生长, 切除后可局部复发, 但不转移, 因此广泛切除, 不需清扫。5.湿疣样（warty）: 肿瘤细胞有 HPV 感染形态学改变的鳞状细胞癌。6.乳头状（papillary）: 浅表肿瘤呈乳头状生长，深部为典型鳞状细胞癌。7.淋巴上皮瘤样（lymphoepithelioma-like）形态类似鼻咽淋巴上皮癌, 癌细胞呈泡状核，核仁明显，间质大量淋巴细胞浸润, EBV 可能与亚洲淋巴上皮瘤样癌有关。8.鳞状
13、移行细胞癌（squamotransitional carcinoma）: 肿瘤为乳头状结构，中心为纤维血管轴心，被覆上皮似移行上皮形态, 本质仍为鳞状细胞癌。（三）Broders 分级宫颈鳞状细胞癌分为高分化，中分化和低分化,各约占 20、60及20；其与预后关系不是很大，而临床分期与预后更相关。（四）与预后相关的病理因素1.肿瘤分期, 淋巴结转移情况, 有无宫旁受累，子宫内膜蔓延与预后关系密切。2.肿瘤细胞增殖活性与预后有关，可用流式细胞仪或免疫组化 ki-67 检测。3.有报道,HPV 感染类型与预后有关,感染 HPV16 及 HPV18 五年存活率分别为 58、38。4.组织学分级及分类
14、与预后关系较小。五 宫颈腺癌宫颈腺上皮内瘤变诊断标准及意义尚存争论，仍未得到公认, WHO 仍用腺体非典型增生术语。宫颈原位腺癌与原位鳞癌比例为 1261104，为非常少见病变。宫颈腺癌 90为宫颈内膜型粘液腺癌及子宫内膜样型腺癌，中分化最常见，且认为与 HPV 感染（尤见 HPV16,18 型）有关。（一）大体特征发生于宫颈外口者外观与鳞癌相似, 可呈结节状, 菜花样或溃疡状；部分位于宫颈管位置深者，外观可无异常，并出现深部浸润, 部分表现为宫颈肥大。（二）WHO 分类粘液性腺癌宫颈管型肠型印戒细胞型微小偏离型绒毛管状子宫内膜样腺癌透明细胞腺癌浆液性腺癌中肾管型腺癌（二）关于微小偏离型腺癌又
15、名恶性腺瘤，高分化黏液腺癌。是一种少见的、易被误诊为良性而临床表现为恶性的子宫颈腺癌。在小活检标本中大多数不能诊断，应取较大块、较深的组织活检诊断。诊断要点：腺体杂乱排列，可呈角状，分支鸡爪样。腺体浸润超过 8mm 深度，有纤维间质反应。多切片寻找核的非典型性及核分裂象。血管、淋巴管及神经浸润。CEA 明确阳性。（四）宫颈腺癌与子宫内膜腺癌的鉴别诊断上述宫颈腺癌的某些类型也可发生于宫体。下述几点可用于鉴别：1. 肿瘤长在宫颈，而宫体大小正常，诊刮宫内膜未见癌，考虑宫颈腺癌。2. 如为宫颈内膜型粘液腺癌，多考虑宫颈来源。3. 有宫颈腺体过渡到腺癌者，多为宫颈来源。4. 宫颈腺癌腺体较分散，而宫体
16、腺癌腺体密集，并排列成背靠背或共壁。5. 免疫组化等相关指标可用于鉴别诊断。宫颈腺癌 子宫内膜腺癌CEA 弥漫阳性 仅灶状表达,出现于腔面 Vimentin 常阴性 常阳性ER, PR 多阴性或弱阳性 多为阳性P16 多为弥漫阳性 多为阴性或灶状阳性HPV 阳性 多为阴性（五）预后相关因素在子宫常见三种癌中, 宫颈腺癌较子宫内膜腺癌及宫颈鳞癌差。临床分期与预后关系密切,A 期的 5 年生存率为 8090,其中A1 期为 100,A2 期为 93, B 期为 83;期为 5059, 期为 1331, 期5.肿瘤体积, 淋巴结转移情况, 肿瘤的分化也与预后有关。组织学类型与预后的关系较小, 子宫内
17、膜样腺癌及绒毛管状型粘液腺癌生物学行为及预后较好。六 其它少见类型癌及预后腺鳞癌 预后不确定或较差毛玻璃细胞亚型 预后差腺样囊性癌 预后差腺样基底细胞癌 低恶，很少转移神经内分泌肿瘤类癌 低恶或良性，预后好非典型性类癌 预后较差小细胞癌 预后差大细胞神经内分泌癌 预后差未分化癌 预后差然卵巢癌患者 CA125 会升高，但是 CA125 升高不一定就是卵巢癌。当女性出现以下几种情况时，CA125 的数值也可能会升高：子 宫内膜异位症，子宫腺肌病，肝脏疾病（肝硬化），盆腔感染，其它恶性肿瘤包括：子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌，还有正常女性月经期或妊娠期 CA125 水平也可高于正常。因此，当 C
18、A125 检测结果偏高 时，可以配合盆腔超声 联合筛查，排除卵巢癌的可能。在女性生殖器癌中的发生率占第三位，但其病死率却占第一位，这是因为以往的早期诊断较困难、术后复发率高及长期化疗使癌细胞产生耐药等。自卵巢癌相关抗原 CA125 应用于临床之后，最近众多学者对其进行了广泛深入研究，现介绍如下：1 CA125 的基本特点早先 Bast 等用卵巢癌细胞株(OVCA433) 制备了一种用于探测卵巢癌的单克隆抗体 OC125，OC125 与 CA125 可发生特异性结合。最近 Llogd 等用一种新的单抗(VK-8) 分离了 CA125，发现 CA125 为一高分子糖蛋白，主要含半乳糖、N-乙酰氨基
19、葡萄糖和 N-乙酰氨基半乳糖链。蛋白部分富含丝氨酸。外形呈环形结构，其核心为 2Calbetal-3(GLC-NACbetal-6)GalNAC。血浆和体液中的 CA125 分别与分子量约为 500kD 和 300kD 的糖蛋白结合，而具有 CA125 免疫活性的最小亚基为 50kD。CA125 存于胚胎发育中的体腔上皮细胞中，于出生后消失，但在卵巢癌细胞中又重新出现。免疫组化发现CA125 存在于胎儿消化道上皮细胞、羊膜、成人胸膜、腹腔间皮细胞、输卵管内皮、子宫及宫颈内膜中，但成人及胎儿的卵巢上皮细胞并未发现 CA125 的存在(Kabausat 等 1984)。2 CA125 在卵巢癌筛查
20、和诊断中的应用1983 年 Bast 等首先测定了 888 例正常献血员血清 CA125 含量，其中351 例健康者均值为 9.98.0u/ml 并以 35u/ml 为临界值，健康者假阳性为1.0%，妇科其它良性病为 6.0%，经手术证实卵巢癌患者阳性率为 82%，但因CA125 为体腔上皮各组织共同抗原，故认为特异性并不理想。Nagele 等观察了期和期卵巢癌患者，CA12535u/ml 者为72%，65u/ml 者为 56%，高水平者对盆腔包块性质的鉴别具有较高的灵敏度和特异性(Kramer 等 1993)，而且如测定腹水患者 CA125 同样具有诊断价值。3 CA125 在卵巢癌监测中的
21、应用Nagele 等和 Kramer 等的结果均表明，术后 CA125 的升降标志着肿瘤的复发与痊愈，其判断符合率高达 85%93%。Geary 等4 认为术后第 3 个月的 CA125 含量测定最有意义，即术后 3 个月的 CA125 值仍大于 35u/ml 的43 例患者在 912 个月进行二次探查术中均发现有癌组织的存在。一些学者普用二次探查术评价 CA125 对病情监测的准确性，并以 CA12535u/ml 为阳性界值，阳性预告值为 100%，但阴性预告值仅为 50%，当 CA12535u/ml时总是预示有肿瘤的存在，即便剖腹术后一时找不到复发灶也不可放弃努力，很可能在腹膜后淋巴结群中
22、找到转移灶，同理，CA125 35u/ml 也不可忽视，因为 CA12535u/ml 时有 85%的患者有癌组织存在，而35u/ml 的患者癌组织存在者仅占 28%。佳答案 - 由提问者 2006-12-17 20:37:16 选出 CA125 是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以 65U/ml 为阳性界限，-期癌变准确率可达 100%。CA125 迄今为止是用于卵巢癌的早期 诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。CA125 测 定和盆腔检查的结合可提高试验的特异性。对输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌和间皮细胞癌诊断的符合率也很高，良性病变阳性率仅 2%。CA125
23、水平的升高是女性生殖系肿瘤复发的信号。 动态观察血清 CA125 浓度有助于卵巢癌的 预后评 价和治疗控制，经治疗后，CA125 含量可明显下降，若不能恢复至正常范 围， 应考虑有残存肿瘤的可能。95的残存肿瘤患者的血清 CA125 浓度大于 35U/ml。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现 CA125 增高，卵巢癌发 生转移的患者血清中 CA125更明显高于正常参考值。 各种恶性肿瘤引起的腹水中也可见 CA125 升高。 CA125 升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎等。 正常参考值：0.135 U/ml。 我建议您到医院做个 B 超，如果很严重，趁您现在孕周还小，先治疗自己，然后在选好时间和有力条件在受孕。
