1、第十章,官能团保护,在有机合成中，许多反应物分子内同时存在着几个可以发生反应的部位，而最理想的合成路线是希望只在所需要的部位上发生反应，而其它部位不受任何干扰，为了解决这一问题，常常采取保护基团的策略，将作用物分子中不希望反应的敏感部位用合适的保护基团掩蔽起来，待反应完成后再恢复原来的基团。,意 义,提高有机合成反应的选择性： 一是发现新的高选择性的有机化学反应 二是利用官能团保护的方法保护基应满足以下条件： 1.容易引入 2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在 3.容易除去,官 能 团 保 护,讨论几种主要官能团的保护方法,一、醇羟基的保护 二、醛酮羰基的保护 三、胺基的保护 四、羧基的
2、保护 五、活泼碳-氢键的保护,一 羟基的保护,醇能与烃基化试剂、酰化剂反应，伯、仲醇可以发生氧化，叔醇在酸催化下能脱水，醇羟基能分解Grignard试剂和其它有机金属化合物。若要使分子中其它部位单独起化学反应，而阻止以上各类反应发生时，必须将羟基保护起来。,为什么要保护羟基,1. 一元醇羟基的保护方法,常用的保护方式分为两大类：成酯，成醚,成 酯酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。常用的这类保护基有：乙酰基 -COC2H5，苯甲酸酯甲酰基 COCH3三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基,几点说明： 反应条件及稳定性： 乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶剂，又作碱)反应活性小的
3、羟基，可在二甲胺基吡啶（DMAP）催化下进行乙酸酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效地保护基团。酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的,1）乙酸酯类,应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。 脱除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3； CH3OH/CH3ONa（醇解）举例：,通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基。 甲酰化方法：90甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液 脱除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。,2）甲酸酯,举例：,3）三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯,通式：,举例：,脱去保护基：乙酸
4、/Zn或乙酸/Zn-Cu, 室温,在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基制备： 1、醇/苄氯/强碱，加热 2、醇/苄氯/氧化银/DMF，室温反应,成 醚,1）苄基醚,通式：,甲醚、苄基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、苄氧基甲醚、四氢吡喃醚THP三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲硅醚等,稳定性： 苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。脱保护：1、Pd/H2（钯催化加氢），Ranny Ni2、Na/NH3(液)还原，Na/乙醇,举例：,通式：制备： 醇与氯代三苯甲烷/吡啶/加热下反应 醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热 稳
5、定性： 对碱和其他亲核试剂稳定，但对酸不稳定,2）三苯甲基醚,特点：选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效应突出）脱除保护基： (1)80%乙酸中回流 (2)HCl/CHCl3, HBr/AcOH, 0,脱保护基 (3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基,举例：1,3-双-O三苯甲基甘油转变为-甘油棕榈酸单甲酯,-甘油棕榈酸单酯,烷基硅基醚: ROSiR3 最常见的是三甲基硅基醚: ROSiMe3 通式：,3）烷基硅基醚,保护方法：1、DMF/有机胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷3、其他硅试剂说明：有机胺，咪唑：有机碱，促进反应进行硅试剂： ROSiMe3，ROS
6、iMe2But, Me3SiNHSiMe3等,稳定性：1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和的还原是稳定的2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析缺点：三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是， ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍,脱除方法：1.THF/TBAF(四丁基氟化铵), 2.酸性条件下水解举例,4）四氢吡喃醚,特点：1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(碱性)、金属氢化物、Grignard 试剂等稳定，对酸性不稳定2、稀酸脱保护。 缺点：不能在酸性介质中使用；伯、仲、叔醇都可以与四氢吡喃基结合，因此，对于多元醇缺乏选择性的保护；在四氢吡喃环的2
7、-位产生了一个手性中心，对于非手性的醇，反应产物为外消旋体混合物，如果醇本身有一个手性中心，与二氢吡喃反应就会得到四氢吡喃的非对映体，给提纯和鉴定带来困难。采用2-甲氧基丙烯代替二氢吡喃，就不会产生新的手性中心。,通式：,特点：形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护 的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。,非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。,例1：,例2：,2.二元醇羟基的保护,1,2或1,3-二醇的保护方法有:环缩醛、环缩酮、碳酸酯（COCl2）或环酯等方法。 环缩醛、环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定，在烃化和酰化所需条件中不受影响，对CrO
8、3/吡啶、过氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性KMnO4、Oppenauer等氧化条件以及对NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等还原条件都很稳定。对酸性水解很敏感，可以用此方法除去这类保护基。 碳酸酯（COCl2）:碱性试剂处理（LiOH，H2O) 例如：由D-（+）-葡萄糖合成维生素C,3.酚羟基的保护,2）缩醛衍生物法：,1）醚类保护法：,3）羧酸酯衍生物法:,二、 羰基的保护,意义：羰基具有多种的反应性能，是有机化学中最易发生反应的活性官能团之一。在具有多官能团的有机物合成中，往往要遇到羰基的保护问题。 保护方法：保护方法有缩醛及缩酮化法、硫代缩醛缩酮法，转化为烯醇醚及烯胺衍生物法
9、，转化为缩氨脲、肟和腙法及其它方法。,1. 缩醛及缩酮化,特点：1、对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（Na+液、Na+ROH）金属氢化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氢化、Grignard试剂、亲核试剂等稳定，酸性条件下不稳定。2、稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。3、常用的保护试剂是乙二醇、1,3-丙二醇,硫代缩酮,2. 硫代缩醛、缩酮化,1）硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，在HgCl2存在下容易分解。2）脱除条件：HgCl2/H2O 或 Raney Ni/H2,举例 1：,举例 2：,特点： 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，
10、但是在金属盐，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。 2、脱除条件：HgCl2/H2O或Raney Ni/H2,在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基 （1）烯醇醚,3. 转化为烯醇醚及烯胺衍生物,说明： 1.,-不饱和酮与原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下，转变为稳定的烯醇醚2.烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可在酸性条件下脱去保护基 3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护、-不饱和酮提供了较好的方法,(2)烯胺衍生物,说明： 烯胺衍生物对LiAlH4，RMgBr及其它有机金属试剂稳定反应完成后，用稀碱，稀酸处理可能脱去
11、保护基烯胺作为保护基主要用于甾族领域，特别是用于,-不饱和酮的保护,(1)缩氨脲,4 转化为缩氨脲、肟和腙,说明： 缩氨脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和Oppenauer氧化条件都很稳定脱除保护基：用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下处理使羰基再生,（2）肟说明：1. 肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似2. 脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸氧化裂解,在低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯，后者水解成原来的酮,（3）取代腙,说明： 酯的酸性水解、羟基氧化成酮、溴化等条件下，2,4-二硝基苯腙都稳定 用氯化锡或氢化铝锂，碱性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生,举
12、例：,抗酸不耐碱的保护基。 用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成。,5、二氰乙烯基化合物,讨论： 对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。 稳定条件：Friedel-Crafts酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。 脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。,三、 氨基的保护,氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护主要保护的方法有：1、生成酰胺基2、生成苄胺或三苯甲基衍生物3、与金属离子形成螯合物氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法,1、生成酰胺 1)简单酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺 2)复杂酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄酰胺等 3)酰亚胺：邻
13、苯二甲酰亚胺,1) 简单酰胺,(1)甲酰胺,特点： 1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和 甲酰基的脱除：1. HCl/H2O， 2. NaOH/H2O,举例：药物安乃近的合成用到甲酰化保护,(2)乙酰胺方法1方法2说明：用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定,在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得乙酰基的应用受到限制乙酰基的稳定性顺序：乙酰基单氯代乙酰基双氯代乙酰基三氯代乙酰基三氟代乙酰基,说明：与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它太稳定。稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺苯甲酰胺
14、乙酰胺甲酰胺,(3) 苯甲酰胺及有关化合物,说明：由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、碱性离子交换树脂等）。,2)结构复杂的酰胺,(1)三氟乙酰基,举例：胸腺嘧啶核苷的合成,脱除条件：1）温和的酸性条件脱保护基2）Na/液氨还原3）催化加氢,(2)苄氧甲酰酯 (Cbz),制备：胺和苄氧甲酰氯反应：,催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。 这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用,特点： 1.叔丁氧甲酰氯很活泼，0度就能反应 2.叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定，
15、在酸中不稳定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3,(3) 叔丁氧甲酰胺 (Boc),保护：,(4)其它氨基甲酸酯型(1)注：该基团比叔丁氧基更易脱去(5)一些-取代的烷氧羰基衍生物，其-取代基具有协助脱除的作用，如：,例1,例2,5)酰亚胺衍生物,常用的是邻苯酰亚胺,脱除方法： 1、酸性条件下加热水解 2、碱性条件下水解 3、肼解。反应条件更温和，有时在室温下即可(特点)。,1)主要形成烯丙基、苄基和三苯甲基衍生物 2)烯丙基、苄基衍生物对酸、碱、格式试剂、还原剂都稳定(特点) 3)脱除方法：Pd/C-H2, Na/NH3(液) (特点),2、烷基和芳基衍生物,1) 烯丙基衍生物 反应条件
16、：烯丙溴/DMF/K2CO3，2 在碱性条件下异构化为3.,2) 苄基衍生物举例： 如果用苄胺进行亲核取代反应，可以在分子中引入一个胺基。然后再去掉苄基，该方法在有机合成中也是一个重要反应。例如，由5-溴尿嘧啶合成5-甲氨基尿嘧啶：,高温，封闭系统， 反应缓慢,3）三苯甲基衍生物说明：1）三苯甲基的空间位阻作用对胺基可以起到很好保护作用。2）脱除方式：A.催化加氢，B.不同于苄基的是,三苯甲基在温和的酸性条件下即可脱掉保护基(如HOAc/H2O/30 或 F3CCOOH/H2O/-5),举 例,该方法是利用氮原子上的孤对电子对与金属形成螯合物。 主要用来保护-和-氨基酸的胺基例1：酪氨酸酚羟基
17、苯乙酰化,3、与金属离子形成螯合物,例2 甘氨酸合成苏氨酸,保护基的脱除：用H2S处理很容易破坏复合物。,1. 羧基是羟基与羰基组成的p-共轭体系，它的保护分为羰基的保护和羟基的保护(羧基的保护在更情况下是羟基的保护)2. 通常用形成酯的形式来保护羟基3. 酯化法分为直接酯化法和间接酯化法,四、羧基的保护,通式：酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。 常用的方法是： (1) 加入惰性溶剂（苯,CCl4,HCCl3等）共沸去水 (2) 加入脱水剂除水,1.直接酯化法,(3) 甲酯形成过程中用此方法除水较困难。可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应,缩酮的作用：与水反应,O-代酰基脲是一个活性酰基化试
18、剂，当它遇到醇、胺 时很容易发生反应，生成相应的酯和酰胺,O-代酰基脲,（4）在DCC作用下成酯,（5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化,酰卤、酸酐的醇解及酯交换都可以看做间接法，可以方便的制备羧酸酯。,2.间接酯化法,3、羧基中羰基的保护,形成 2-噁唑啉衍生物,羧基中羰基的保护之二：,1.碱性水解：简单烷基酯一般在碱性条件下水解 2.酸性水解：叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-三甲氧基苄酯、二苯甲基酯等 3.催化氢解：苄基酯,取代苄基酯及苄氧甲基酯,4、脱除方法,例1：碱性水解例2：酸性水解,例 3：催化氢解例 4：青霉素的合成中苄酯用H2/Pd-C除去,原因：烯丙式C-X容易被催化氢解,例 5：以谷氨酸制备谷酰胺,五、 碳-氢键的保护,某些活泼的C-H基团在有机合成中也常常需要保护。 炔烃C-H健的保护 末端炔烃的C-H键易与活泼金属、强碱、强氧化剂以及有机金属化合物反应若要在上述反应中保留炔氢，就必须对炔氢进行保护。例如：,保护方法：脱保护：,
