1、有机合成工艺中 Boc的保护和脱保护,主要内容,3,2,4,1,前 言,Boc的引入方法及示例,Boc的脱去方法及示例,Boc的保护与脱保护概述,,一、前 言,氨基是有机化学中的基本碱基，所有含有氨基的有机物都有一定碱的特性 。氨基是一个活性大、易被氧化的基团。在有机合成中需要用易于脱去的基团进行保护。,酰化保护，即用酸酐保护 用苄基保护 手性化合物常用苄氧羰基(Cbz ) 、叔丁氧羰基 (Boc)、芴甲氧羰基 ( Fmoc)等保护氨基酸,,二、Boc的保护与脱保护概述,Boc,,Boc保护的发展,起初，Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。 随后，Boc的发展是为了增加在温和条
2、件下脱保护的产率 ，并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量，Boc基团很快就被用到固相合成方法中。 目前，在有机合成尤其是多肽合成中，Boc作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略(如BocZ)以及正交策略(如BocFmoc)的组合，仍然广泛地被使用。,,Boc氨基保护基的特点,Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶； 易于酸解除去，但又具有一定的稳定性； Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解； 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应； 对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定； Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。,叔丁氧羰
3、基（Boc）是除Cbz保护基外的目前多肽合成中广为采用的氨基保护基。特别是在固相合成中，氨基的保护多用Boc而不用Cbz。,,Cbz,,游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。优点：副产物无干扰,并容易除去。,Boc的引入一般方法:,三、Boc的引入方法及示例,Oskar Keller, Walter E. Keller, Gert van Look et al., Org. Syn., 63, 160,,Alessandro Dondoni, Daniela Perrone., Org. Syn., 77, 6
4、4,对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下进行较好。,,芳香胺由于其亲核性较弱，一般反应需要加入催化剂，另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以上两个Boc.,有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。,,DMAP：中文名：4-二甲氨基吡啶，是一种超强亲核的酰化作用催化剂 。,TFA，三氟乙酸 THF，四氢呋喃BuLi，丁基锂， n-BuLi 是正丁基锂 ，t-BuLi是叔丁基锂，一般BuLi 默认指正丁基锂TBSOTf，TBS-OTF 叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸2.6-lutidine，2,
5、6-卢剔啶， 2,6-二甲基吡啶,Fmoc,,对于有酚羟基存在的胺，酚羟基上接Boc的速度也是相当快的，因而一般没太大的选择性。 对于有醇羟基存在的，若用DMAP做催化剂，时间长了以后醇羟基也能上Boc， 因此反应尽量不要过夜。,由于Boc对酸敏感，因此在合成过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，为了保险起见，尽量不用盐酸而用10%柠檬酸（0.5M）或在低温条件进行。,,四、Boc的脱去方法及示例,Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2 。,在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。,当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。,,在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六环比较多见。,,中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除。,,,The End,
