1、抗生素的合理应用,古训,用药如用刑刑不可误误即于人命用药亦然一误便隔生死本草衍义,抗 菌药物,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,微生物以多种方式保护自己，它们能分泌一种能肢解药物的酶，并能改变自己的细胞壁，使抗生素无法进入；或者变更抗生素进攻的其他地方，使药力疲惫。,如果说二十世纪的医学奇迹之一是发明了抗生素及多种抗菌药物，那么二十一世纪摆在我们面前的最大课题如何对付细菌对抗菌药物的耐药性。,我国抗菌药物的应用现状,高应用率 高不合理率 高耐药发生率 高医药费开支,不合理应用抗菌药物的现象,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,不合理用药的后果: 细菌耐药现象日趋
2、严重,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌 新德里1号/超级细菌 ,甚至出现了：多耐药细菌,PDR (MDR) -鲍曼不动杆菌： 阿米卡星 R 庆大霉素 R 氨苄西林+舒巴坦 R 哌拉西林+他唑巴坦 R 头孢吡肟 R 头孢他啶 R 亚胺培南 R 环丙沙星 R TMPco R,中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261,我国1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的。并且还在以每年24万人的速度递增。,合理用药？,在
3、有明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当 的给药途径、剂量和疗程，最大限度的发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生。 “2RDM”,抗生素合理使用的指导原则,抗菌药物临床应用如此简单吗？,链球菌咽喉炎 青霉素G/大环内酯 肺炎链球菌肺炎 青霉素G 金葡菌败血症 苯唑西林/头孢唑啉 伤寒 氟喹诺酮/头孢曲松 大肠杆菌膀胱炎 呋喃妥因/I代头孢 肺结核病 INH、RFP、SM、PZA 阿米巴肠病 甲硝唑,临床上抗感染药物的选择是 如此复杂！,要不要进行抗感染治疗？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用那一类抗感染药物？何种病原菌？ 细菌对
4、所选药物敏感吗？（根据药敏或耐药监测结果) 用何剂量？给药几次？静脉or口服？（药物PK/PD） 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 何时停药or换药？（用药疗程问题） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） ,合理应用抗菌药物的三个要素,（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理病理免疫状态的了解,抗菌药物,细 菌,人 体,RESISTANCE耐药,BACTERICIDE杀菌,INFECTION感染,IMMUNITY
5、免疫,Pharmacokinetic，PK 药动学,Pharmacodynamics药效学 SIDE EFFECTS副作用,药师,临床微生物,医师,抗菌药物、致病菌与机体的相互关系,（一）对临床微生物学的了解,细菌（包括放线菌与奴卡菌） 真菌 支原体、衣原体与立克次体 螺旋体 原虫 朊毒体 病毒,医学微生物种类：,G球菌：链球菌科，微球菌科 G球菌：奈瑟菌科 G杆菌： G杆菌：肠杆菌科，非发酵菌，其他 厌 氧菌： 其 他：分支杆菌，放线菌，奴卡菌,临床细菌分类概况,微球菌科常见：葡萄球菌属，微球菌属少见：口腔球菌属，动性球菌属 链球菌科常见：链球菌属，肠球菌属少见：乳球菌属，气球菌属，无色藻菌
6、属， 平面球菌属，孪生球菌属,革兰阳性球菌,G球菌（1）：葡萄球菌属,金黄色葡萄球菌,凝固酶阳性葡萄球菌：,表皮葡萄球菌,凝固酶阴性葡萄球菌：,腐生葡萄球菌,柠檬色葡萄球菌,玉米粥葡萄球菌,人型葡萄球菌,溶血葡萄球菌,孔氏葡萄球菌,金葡菌引起常见感染的构成,菌血症和心内膜炎 20%60% IV插管相关感染 50 肺炎 20 手术部位感染 19 烧伤感染 常见 胃肠道感染 有争议，高估 泌尿道感染 少见,耐甲氧西林金葡菌（ MRSA）,70年代首先在欧洲出现 我国上海：7779年200株金葡菌中MRSA占5；8586年125株中占24；近年来则有高达7080的报告对所有beta内酰胺类抗生素和对
7、某些氨基糖甙类抗生素、红霉素、氯霉素、四环素和林可霉素耐药 耐药机制：产生一种与beta内酰胺类抗生素亲和力低的新青霉素结合蛋白（PBP2a）对万古霉素和替考拉宁则极少耐药,所检测的葡萄球菌产青霉素酶株为100 MRSA及MRCNS分别占金葡菌和CoNS的62.7%与76.9% MSSA、MSCNS对苯唑西林、阿莫西林/克拉维酸，第1、2和3代头孢菌素，喹诺酮类、氨基糖苷类均甚敏感（耐药率10) MRSA与MRCNS则对这些药物多耐药 发现万古霉素耐药株,化脓链球菌 A群链球菌（GABHS） 无乳链球菌 B群链球菌（GBS） 肺炎链球菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 甲型链球菌 非肠链球菌 D群链球
8、菌（非溶血性链球菌）,G球菌（2）：链球菌属,化脓链球菌A群链球菌(GAS),G链球菌 大的溶血环 溶解红细胞 小的针尖样菌落 链状排列 细长链,无乳链球菌B群链球菌(GBS),G链球菌 小溶血环常在菌落下 中等大小菌落 葡萄状链,流行病学 社区和医院内肺炎的常见病原体微生物检验 常规中漏检率甚高耐药机制 (PRSP) 青霉素结合蛋白（PBP）与青霉素的亲和力及速率发生变化，与质粒介导的beta内酰胺酶无关耐药现状 1967年澳大利亚首次发现PRSP；目前已有许多PRSP高度流行区，不少超过30，韩国报告达70以上。我国PRSP比例还较低,肺炎链球菌,肺炎链球菌,G链球菌 强A溶血， 小菌落
9、24小时后表现为有局部凹陷的菌落由于自容素,社区获得性肺炎常见病原体,a.北美15篇报道;b.25家英国医院453例总结;c.英文文献（19661995）122篇7113例,肺炎链球菌属对抗菌药物的敏感性,上海市0001年度PRSP较98和99年增加PRSP检出率儿童30.9%(46/149)高于成人18.9%(7/37)，且后者均为PISP，而儿童中3株高耐株，MIC分别为8，32，32mg/LPSSP对红霉素、克林霉素、氯霉素耐药率较高，对内酰胺类均极敏感青霉素不敏感菌株（PISP及PRSP）对部分内酰胺类耐药，但对万古霉素和碳青霉烯类均敏感,G球菌（3）：肠球菌属,粪肠球菌,粪链球菌,屎
10、肠球菌,屎链球菌,鸟肠球菌,坚韧肠球菌,流行病学 常见于ICH、HAI和使用过第3代头孢菌素者 美国为第4位HAI常见病原菌；我国第57位 粪肠球菌占8090，屎肠球菌占510 致病特性 耐药现状 对青霉素和氨苄西林的耐药率约为20(50) 1979年首次发现对高水平氨基糖甙类耐药菌株, 目前对庆大霉素高水平的耐药率达50 美国VRE占肠球菌比例已由1989年的0.30.4上升至目前的7.913.6,肠球菌,粪肠球菌,G链球菌不溶血或弱A溶血中等白色菌落,肠球菌属对抗菌药物的敏感性,屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌，但对万古霉素耐药率粪肠球菌（6.9%）高于屎肠球菌（3.3%）；粪肠
11、球菌对呋喃妥因多数敏感(耐药率8.4%)；肠球菌属对高水平庆大霉素（120ug/片）的耐药率50；碳青霉素烯类对肠球菌属作用较差，尤其对屎肠球菌及其他肠球菌属,G球菌（4）：其他,微球菌属：四联，八迭，不规则 其他微球菌科：腔球菌属，动性球菌属 其他链球菌科：乳球菌属，气球菌属，无色藻菌属，平面球菌属，孪生球菌属,奈瑟菌科：,奈瑟菌属,脑膜炎奈瑟菌,淋病奈瑟菌,非致病奈瑟菌群,莫拉菌属,卡他莫拉菌,革兰阴性球菌,卡他莫拉菌,非上呼吸道的正常菌群培养、鉴定有一定困难青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢菌素内酰胺酶产生率可高达91100,芽胞杆菌属,炭疽，枯草，蜡样，嗜热,棒状杆菌属,白喉，溃疡，假结核
12、，杰克，溶血,李斯特菌属,产单核细胞,丹毒丝菌属,红斑,乳酸杆菌属,革兰阳性杆菌,肠杆菌科：志贺，沙门，埃希，克雷伯，肠杆菌，变形，沙雷，枸橼酸，哈夫尼亚， 非发酵菌群：假单胞菌，不动杆菌，窄食单胞菌，产碱杆菌，伯克菌，黄杆菌， 弧菌科：弧菌，气单胞菌，邻单胞菌 其他：军团菌，嗜血杆菌，弯曲菌，螺杆菌， 鲍特菌，金氏菌，,革兰阴性杆菌,种类繁多，被承认的菌属已达29个，至少包含123个种及亚种，临床常见的约20余个种 大多数菌种定植于人和动物的肠道中 志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌，余多为条件致病菌 耐药性差异大。带多重耐药基因的质粒在细菌种、属间的传递，更使耐药性变得复杂而难以预测,革兰阴
13、性杆菌（1）肠杆菌科细菌,志贺菌属： 痢疾， 福氏，宋氏，鲍氏 沙门菌属： 伤寒， 副伤寒， 鼠伤寒， 肠炎，亚利桑那 埃希菌属： 大肠，费格森 克雷伯菌属：肺炎，产酸，臭鼻，鼻硬结 肠杆菌属： 阴沟，产气，聚团，杰高，坂琦 沙雷菌属： 粘质， 液化， 红色， 芳香 枸橼酸菌属：费劳地，异形，丙二酸阴性 变形杆菌属：普通，奇异，潘氏 其他菌属： 哈夫尼菌属，摩根菌属，普鲁菲菌属，耶尔森菌属，欧文菌属，爱德华菌属，克卢瓦菌属，兰恩菌属，西蒂西菌属，塔特姆菌属，致病杆菌属,水解第三代头孢菌素，使产酶菌株成为耐药菌，是当前肠杆菌科细菌的重要的耐药问题,超广谱内酰胺酶ESBL 染色体介导的AmpC酶,
14、在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所占比例已从二、三十年前的10上升至目前的三分之一与人类感染有关的非发酵菌约有20余个属，至少有97个菌种及未定名细菌主要分布于自然界，如水、土壤、植物、动物和医院环境中，可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院感染非发酵菌的耐药性要明显超过肠杆菌科细菌。由于经济和医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大地区差异,革兰阴性杆菌（2）非发酵菌,假单胞菌属Pseudomonas 铜绿,荧光,恶臭,斯氏,门多辛,产碱 不动杆菌属Acinetobacter鲍曼,醋酸钙,洛菲,溶血,琼氏,约翰逊 窄食单胞菌属 嗜麦芽 Stenotrophomonas 伯克菌属Burkhold
15、eria 洋葱,鼻疽,假鼻疽,皮氏,麝香石竹 产碱杆菌属Alcaligenes 粪,木糖氧化脱硝亚种,木糖氧化亚种 黄杆菌属Flavobacterium 短,脑膜败血, IIb群,芳香 莫拉菌属Moraxella 缺陷,非液化,林肯,奥斯陆,苯丙酮酸 鲍特菌属Bordetella 支气管败血,鸟,百日咳,副百日咳寡杆菌属Oligella 、丛毛单胞菌属Comamonas、食酸杆菌属Acidovorax 、雪旺菌属Shewanella、鞘氨杆菌Sphingomonas 、无色杆菌Achromobacter、土壤杆菌Agrobacterium 、艾肯菌属Eikenella、金氏菌属Kingella
16、,非发酵菌包括:,G杆菌（3）：其他,嗜血杆菌属：流感，副流感，溶血，嗜沫，杜克 军团菌属： 嗜肺，米克戴德，波兹曼， 弧菌属： 霍乱，副溶血，拟态，梅氏，致伤 气单胞菌属：嗜水，豚鼠，温和，杀蛙 邻单胞菌属：类志贺 螺杆菌属： 幽门，雪貂 弯曲菌属： 空肠，大肠，胎儿，粘液 巴斯特菌属：多杀，溶血，脲 其他菌属： 布氏杆菌属，弗朗西丝菌属，鲍特菌 属,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,军团菌,1976年美国费城引起爆发感染，1977年正式检出。伯杰氏细菌分类最
17、新归为一个科，一个属，共有40个种，60多个血清型具有细胞壁，同其他GNB。胞内寄生菌。 广泛存在与水和土壤。一定温度下(113oF)，随水温升高而数量增加。水是传染源而不是人。与中央空调有关的医院感染问题病死率约14.7%，近年来在美国已有明显下降。宿主因素（COPD，ICH，吸烟等）与死亡相关。,出现以下情况应怀疑军团菌肺炎,发热39 腹泻 痰Gram染色中性粒细胞少但见阴性杆菌 低钠血症130mcg/L 内酰胺类或氨基糖苷类抗生素无效 供水系统被军团菌污染VergisEN.Semin Respir Crit Care Med 2000,空调系统冷凝水导致军团菌病暴发流行,我国某市1997
18、年1999年对四、五星级49酒店空调冷却塔水进行监测，军团菌污染率高达85.72000年7月某写字楼多名员工出现发烧、咽喉痛、肌肉痛，在312名员工中共发病193人，发病率61.9。查证是一次由空调系统冷凝水导致的上呼吸道感染型军团菌病暴发,G球菌 消化球菌属，消化链球菌属，链球菌属 G球菌 韦荣球菌属 G杆菌 梭菌属，丙酸杆菌属，乳杆菌属，双歧杆菌属，蛛网菌属 G杆菌 拟杆菌属，梭杆菌属,厌氧菌,常见呼吸道感染厌氧菌构成,气管插管或切开后感染 78 吸入性肺炎 87100 坏死性肺炎 85100 肺脓肿 85100 支气管扩张症 76 局限性肺炎 70 脓胸 7694,艰难梭菌Clostri
19、dium Difficile,1978年确定抗生素相关性伪膜性肠炎的病原菌； 医院感染腹泻中最常见病原菌，占1525； 外源性感染菌，病人自身很少带此菌； 只有在使用抗生素导致肠道菌群失调，或少数是使用肿瘤化疗后，才对本菌易感； 许多携带者可无症状。症状轻重差异甚大。 潜伏期少于1周。25于4872h自行缓解。,结核杆菌：人型，牛型 麻风杆菌 非结核分支杆菌（NTM） 鸟-胞内群： 鸟，胞内，瘰疬，副结核 戈登复合群： 戈登，亚洲，苏尔加 堪萨斯复合群： 堪萨斯，胃 地复合群： 蟾，地，不产色，次要 偶发复合群： 偶发，龟,分支杆菌,放线菌属： 伊氏，牛，奈氏 ，粘，丙酸，埃氏 奴卡菌属： 星
20、形，巴西，豚鼠,放线菌和奴卡菌,致病性深部真菌 组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 孢子丝菌,条件致病性真菌 隐球菌 念珠菌 曲霉菌 毛霉菌 卡氏肺孢子虫,深部真菌的常见种类,医院内真菌感染已变得越来越常见,发病率增加：易感人群增加 骨髓和实体器官移植 肿瘤化疗 侵袭性技术如各种留置导管 肠外应用 广谱抗生素；糖皮质激素 支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活 HIV/AIDS流行 。 检测或诊断技术提高,临床标本的正确采集,（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前 （3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送；如果不能，血
21、培养标本放于室温，痰、 其他体液标本放于4冰箱。(5）应急方法：涂片G（Gram）染色染色兰色（+）红色G-抗酸染色红色检出结核杆菌及分支杆菌。如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色,关于咳痰标本,在抗生素应用前采集痰标本; 标本采集后12h内必须立即进行实验室处理； 咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本 ; 取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口; 深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导; 无痰可用35NaCl 5ml雾吸约5min导痰； 也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰； 对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续23天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变； 怀
22、疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检,1）确认合格标本：痰标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞25个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2）排除正常寄生在人体各部位的细菌3）培养结果细菌数107/ml，病原菌成立；105/ml，但重复性好，亦视为致病菌。,正确判断结果,（二）对抗菌药物的了解,1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用 2、临床常用抗菌药物及评价,青霉素类头孢菌素类内酰胺类 头霉素类碳青霉烯类抗菌素 单环菌素类大环内酯类 内酰胺酶抑制剂 氨基糖甙类四环素类 抗菌药 利福霉素类糖肽类合成抗真菌药合成抗菌药 喹诺酮类磺胺类,一.各种内酰胺类抗生素,1、青霉素类
23、2、头孢菌素类3、头霉素4、内酰胺酶抑制剂5、碳青酶烯类6、其他,1. 青霉素类,口服:青霉素VK, 羟氨苄青霉素 注射:青霉素G: 剂量160-960万U/日,个别脑膜炎用量可1000万U/日,要分次给,每次500万U,主要用于G(+)菌.新青II: (苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日氨苄青霉素: 剂量4-12g/日氧哌嗪青霉素:剂量4-8g/日,已替代了羧苄和磺苄青霉素,对G(-)杆菌,绿脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶金葡菌无效.,2. 头孢菌素类,口服: 头孢菌素羟氨苄(cefadroxil)头孢氨苄(cefalexin)头孢拉定(cephradine)头孢克洛(cefaclor)、希刻
24、劳头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)头孢丙烯(cefprozil)头孢克肟(cefixime)头孢布烯(ceftibuten),注射剂 一代头孢菌素,主要有头孢唑林（1.8）、头孢氨苄（0.9）、头孢拉定（1.5）、头孢噻吩（0.7）头孢噻啶 特点 对G+包括P敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素。对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代。对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱。对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效。某些一代品种有一定的肾毒性。,二代头孢菌素,特点：提高了对阴性杆菌内酰胺酶稳定性；抗阴性杆菌活性增强，比第一代头孢菌素强，而逊于第三代
25、头孢菌素；对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留较好的活性，相当于或略逊于第一代头孢菌素，较三代强；对厌氧菌有一定作用，个别品种较强；对绿脓杆菌无效；肾毒性比一代低。,三代头孢菌素,特点：对G阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定；对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，明显超出一代和二代；抗菌谱广，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种体液、组织、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血液循环。,头孢哌酮 (cefoperazone)主要由胆道排泄(80%) 头孢噻肟 (cefota
26、xime)代谢产物对G(+)菌有效 头孢唑肟 (ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强 头孢曲松 (ceftriaxone)半衰期长达小时 头孢他定 (ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显 头孢地嗪 (cefodizime)有提高细胞免疫功能 头孢甲肟 (cefmenoxime)蛋白结合力高(77-85%） 主要由肾排泄 头孢匹胺 (cefpiramide)对绿脓杆菌作用同头孢哌酮，半衰期为4-5h,24h尿中排出22.5%,粪中排出0-36.9%,第四代头孢菌素：与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱-内酰胺酶
27、的细菌无效，也不适用于大厌氧菌感染。 头孢吡肟（Cefepime）对多种内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%. 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出, 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16 倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定.,3头霉素,是由头相霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别。 1、头孢西丁(cefoxotin)
28、 2、头孢美唑（Cefmetazon) 3、头孢米诺(Cefminoxine) 4、头孢拉他（Moxilactam),相当于二代头孢,相当于三代头孢,4 内酰胺酶抑制剂,舒巴坦（sulbactam): 优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1 ，750mg的优立新含氨苄500mg和舒巴坦250mg 舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂 棒酸 (clavulanic acid): 安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合剂 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcill
29、in) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合剂 他唑巴坦(tazobactam)： 他唑新(tazocin) 又称特治星，是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合剂,-内酰胺酶抑制剂对不同酶的抑制作用,三种酶抑制剂比较,Beta-内酰胺酶抑制剂 影响联合效果的5个重要因素,B-内酰胺酶对 酶抑制剂的敏感性 B-内酰胺酶的产量 联合的B-内酰胺药的特性 产酶菌株的特性 反应的理化条件, -内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击 -内酰胺酶 对人体细胞无毒性 使酶灭活是自杀型、不可逆的 1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物 在低浓度时也有活性, -内酰胺酶抑制剂弱点, -内酰胺酶抑制剂 + 广谱 -内
30、酰胺 保护后者不受酶的破坏，但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付；克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无一例外。 在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,5碳青酶烯类,1、伊米配能（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d. 2、美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量.g/d，脑膜通透性良好。 3、帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G+、G-、需氧
31、菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。,其他,氨曲南（aztreonam)对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强。,三类内酰胺类抗生素的比较,影响内酰胺类抗生素的因素,抗生素的浓度 抗生素透过细胞膜的能力 对酶作用的抵抗力 对靶酶的亲和力,二.喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星左旋氧氟沙星。用于肠道感染。 新一代：司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星.曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星 对肺炎球菌等革兰阳性球菌和厌氧菌活性加强。,新喹诺酮类抗菌药物的应用价值,新喹诺酮，又称为呼吸喹诺酮，如：左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星等与大环内酯类似
32、具有对非典型致病相同甚至更好的活性，同时也对肺炎链球菌，甚至包括耐青霉素肺炎链球菌也有理想的抗菌活性，此类药物在肺炎治疗中的作用值得进一步关注。,喹诺酮类的适应症,1、最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。 2、对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效 3、对绿脓杆菌感染有效一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素 新一代对革兰阳性球菌和厌氧菌亦有效,喹诺酮类的不良反应,1、皮疹 2、胃肠道不适 3、欣快感和失眠 4、淤胆性肝炎 5、与茶碱有相互竟争排泄 6、交叉耐药性 7、影响小儿软骨发育，孕妇慎用。,三、大环内酯类,老的大环内酯类 新的大环内酯类红霉素 罗红霉素
33、麦迪霉素 甲红霉素螺旋霉素 阿奇霉素白霉素 地红霉素交沙霉素,新大环内酯类的优点,1、半衰期长 2、胃肠道反应少 3、对肝功能影响小,四、磺胺类,复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP) 磺胺嘧啶（SD)五、四环素类 四环素 土霉素 强力霉素（多西环素） 美满霉素（米诺环素）,六、氯霉素,广谱抑菌剂 对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强 肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感 革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感 部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药 对厌氧菌的活性很好。 脂溶性好，易透过血脑屏障,七、氨基糖甙类,链霉素 丁胺卡那 庆大 妥布霉素 卡那 萘替米星,氨基甙类抗生素的意义与投药方法,氨基甙类抗生素
34、是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合 -内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一。国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少。,八、糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素 窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。 替考拉宁(壁霉素) 抗菌谱与万古霉素相似。抗菌活性强于万古霉素。半衰期40
35、-70小时，每天用药一次。,九、抗结核药,异菸肼、异菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁 吡嗪酰胺 链霉素 左旋氧氟沙星,十、抗厌氧菌药,甲硝唑及替硝唑 十一、磷霉素 国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,十二.抗真菌药,多烯类：两性霉素B及脂质体 咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑伊曲康唑
36、烯丙胺类和苄胺类：盐酸特比萘芬、盐酸萘替芬、丁萘芬浅表真菌感染 制霉菌素 5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成,细胞膜功能 多烯类: 两性霉素BAmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麦角固醇合成 唑类: 氟康唑伊曲康唑 伏立康唑拉夫康唑普沙康唑,细胞壁合成 棘白菌素类:Caspofungin(卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬净),核酸合成 5-氟胞嘧啶,Sordarins Protein synthesis Pradimicins Mannoproteins,Reprinted
37、 with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science. Courtesy of Kieren A. Marr, MD.,抗真菌药物的作用部位,近年应用于临床的抗真菌药物,两性霉素B酯质体 三唑类：伏立康唑（Voriconazole)适应症：1.侵袭性曲霉菌病 2.氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌） 3.由足放线菌属菌和镰刀菌属菌
38、种引起的严重真菌感染。 多肽类：科赛斯Cancidas（Echinocandin)半合成的多肽。适应症：其他抗真菌药物（如两性霉素B及酯质体，伊曲康唑等）难以控制的或不能耐受的曲菌感染，无肾毒性。,开发中的抗真菌药,三唑类：普沙康唑（posaconazole, SCH56592）：伊曲康唑结构类似物，对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌等有较好的活性。穿透血脑屏障。拉夫康唑（ravuconazole,BMS-207147）：Eisai公司开发，对耐氟康唑的白念、克柔等有较高的活性，优于氟康唑、伊曲康唑。,十三、抗病毒药,无环鸟苷、 丙氧鸟苷 拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素 抗艾滋病药 ： 1、NRTIAZ
39、T、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、ABC 2、NNRTINevirapine、 Delavirdine（地拉韦啶） Efavirenz（依非韦伦、施多宁） 3、PIIdinavir（茚地那韦） 、Ritonavir （利托那韦）、Saquinavir（沙奎那韦）、 Nelfinavir(奈非那韦),抗生素的不良反应,1、皮疹 2、血象的变化 3、肝功能损伤 4、肾功能损伤 5、药物热 6、软骨发育受影响 7、过敏性休克,血药浓度与疗效及毒性关系,抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE),指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生
40、长仍然受到 持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect） 对G+菌，所有抗生素都有PAE. 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长,防突变浓度（MPC）与耐药问题,Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。MPC：即在接种菌
41、量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window,MSW）,耐药菌 可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现,既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？,MPC (防突变浓度)既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度能防止突变发生的浓度耐药菌的MIC,过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式：1. 时间依赖
42、性(Time-dependent) 。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等2. 浓度依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。,抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类
43、抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC AUCMIC,主要参数TMIC, PAE T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌
44、活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案,-内酰胺类PD特性与给药方案,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,
45、氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE及PALEPK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上。PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒,氟喹诺酮类的PD特性与给药方案,浓度依赖性抗生素，PAE较长。PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC，AUC0-24/MIC 期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8毒性作用呈浓度
46、依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。,表4 浓度-依赖性抗生素的PD特性,（三）对机体病理生理免疫状态的了解,老年患者孕妇哺乳期妇女新生儿,肾功能减退肝功能减退免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用,1老年人的生理特点及用药注意点,（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋大剂量青霉素易致青霉素脑病,B类 C类 D类 X类青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素
47、四环素类林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素异烟肼 利福平,2妊娠期妇女用药注意点,3哺乳期妇女抗菌药物的应用,（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度 的1/2 （2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收,4新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用
48、氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药,5肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类青霉素头孢唑啉头孢他啶磷霉素万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼两性霉素B酮康唑,6肾功能减退时抗菌药物的应用,（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼利福平强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇-内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,7免疫功能缺陷者抗菌药物的应用,（1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体（3）所选抗菌药物的要求：杀菌剂；对致病菌有高度活性；在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效；毒性低；可采用联合疗法。（4）足量连续静脉给药（5）积极纠正免疫缺陷,
