1、反应停 五十年的恩怨妊娠期的用药问题 妊娠期的用药问题 主讲：曹莉 主讲：曹莉 苏州大学药学院 苏州大学药学院妊娠期的生理学 妊娠期的生理学 和药代动力学特点 和药代动力学特点 第 第 一 一 节 节一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点： （一）妊娠期不同阶段的生理变化 （二）妊娠期四大系统的变化 二、妊娠期药代动力学特点 二、妊娠期药代动力学特点 （一）药物的吸收 （二）药物的分布 （三）药物与蛋白结合（四）药物的代谢 （五）药物的排泄一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点： （一）妊娠期不同阶段的生理变化 （一）妊娠期不同阶段的生理变化 妊娠早期(13月):主要表现为
2、消化功能改 变； 妊娠中期(46月):体内基础代谢增强，营 养物质需求量增大； 妊娠后期(79月):胎儿迅速生长发育，内 脏压迫成为主要矛盾。（二） （二） 妊娠期四大系统的变化 妊娠期四大系统的变化 I I 妊娠期呼吸系统的变化： 妊娠期呼吸系统的变化： 妊娠后由于子宫增大，腹压增加，以胸式 呼吸为主，虽然呼吸次数不变，但每分钟通气量 增加，以满足孕妇和胎儿对氧的需要。另外，孕 期上呼吸道易充血、水肿、使局部抵抗力减低， 因而易受感染。 一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点：一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点： II II 妊娠期消化系统的变化： 妊娠期消化系统的变
3、化： 1、妊娠后6-8周，会出现食欲不振，恶心，呕吐。 2、牙齿松动，易生龋齿，牙龈充血、水肿、增厚。 3、子宫逐渐增大，胃肠被推向上方和两侧，盲肠和 阑尾的位置发生改变；胃肠蠕动减慢；妊娠中晚 期，胃内容物可返流食管下部；由于胃酸和胃蛋 白酶分泌减少，消化力减弱。一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点： III III 妊娠期泌尿系统的变化： 妊娠期泌尿系统的变化： 1、肾脏体积增大，葡萄糖的过滤增多，约有15%的 孕妇有糖尿。 2、妊娠中期肾盏、肾盂和输尿管扩张，可使两侧肾 盂和输尿管中有尿残留。 3、膀胱改变：妊娠早期，膀胱受到日益增大的子宫 压迫，容量减小。妊娠晚期增大的子宫
4、使膀胱位 置发生改变，膀胱周围血管充血。 4、水储留：足月妊娠时水分总贮留量平均约为8L。一、妊娠期的生理学特点： 一、妊娠期的生理学特点： IV IV 妊娠期循环系统的变化： 妊娠期循环系统的变化： 1、心脏容量增加10%，心率每分钟约增加10-15次。 2、外周血管扩张，孕中期后舒张压稍有下降，脉压 差增加，孕晚期血压可稍有增加。 3、血容量从妊娠第6周开始增加，血浆增加幅度大 于红细胞，形成血液稀释，出现妊娠期生理性贫 血。 4、血液处于高凝状态，部分凝血因子增加，血小板 略有减少。二、妊娠期的药代动力学特点： 二、妊娠期的药代动力学特点： （一）药物的吸收 （一）药物的吸收 妊娠期对药
5、物吸收有影响的是消化道吸收。 妊娠期胃肠道的张力及活动力减弱，胃排空时间延 长，肠蠕动减慢、减弱，使口服药物吸收也减慢，达 峰时间推后，生物利用度下降。另外，早孕呕吐也是 影响药物吸收的原因。 如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。二、妊娠期的药代动力学特点： 二、妊娠期的药代动力学特点： （二）药物的分布 （二）药物的分布 1、妊娠期孕妇血容量增加约35-50%，体液总量平均 增加约8L，细胞外液增加约1.5L，因此妊娠期药物 分布容积明显增加。 2、脂肪组织增加对脂溶性药物具有重要意义。 3、药物会经胎盘向胎儿分布。 所以一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如 果没有其他药代动力学变化补偿，
6、则孕妇药物需要 量应高于非妊娠期妇女。二、妊娠期的药代动力学特点： 二、妊娠期的药代动力学特点： （三）药物与蛋白结合 （三）药物与蛋白结合 1、妊娠期虽然合成血浆蛋白的速度加快，但因血容 积增加，使血浆蛋白浓度降低。 2、妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占 据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分 增多，故孕妇用药效力增高。 3、药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输 送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药 浓度及游离型和结合型的比例。二、妊娠期的药代动力学特点： 二、妊娠期的药代动力学特点： （四）药物的代谢 （四）药物的代谢 妊娠期肝血流量虽然改变不大，但肝微粒体 酶活
7、性有所增加； 另外由于妊娠期高雌激素水平的影响，使胆 汁淤积，药物从胆汁排出减慢，使药物从肝清除 速度减慢。 排入肠道的药物可能进入肠肝循环。二、妊娠期的药代动力学特点： 二、妊娠期的药代动力学特点： （五）药物的排泄 （五）药物的排泄 妊娠期肾血流量增加25%-50%，肾小球滤过率增 加50%。因此，从肾脏排出的药物增多，尤其是一些 主要从尿中排出的药消除率加快，如注射用硫酸镁、 地高辛、碳酸锂等。 妊高征孕妇因其肾功能受影响，药物排泄减慢减 少，反而使药物容易在体内蓄积。 由于妊娠期胆汁淤积使药物从胆汁排出减慢，使 药物从肝清除速度减慢。第 第 二 二 节 节 胎盘及胎儿 胎盘及胎儿 的药
8、代动力学特点 的药代动力学特点一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： （一）胎盘的血液循环 （一）胎盘的血液循环 胎儿与母体的血液循环是完全分开的, 所有物 质的交换皆经由绒毛的渗透作用完成。 含氧血经脐静脉入胎儿而开始氧的交换,而非含 氧血经脐动脉回流至胎盘。通过这种独立血液循环 可进行物质交换，称为“胎盘屏障”。一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： （二）药物在胎盘的转运 （二）药物在胎盘的转运 1 1 、 、 转运方式 转运方式 （1）简单扩散作用 （2）促进扩散 （3）主动转运 （4）胞饮作用 （5）直接进入胎儿血液循环一、胎盘的药代动力学特点： 一、
9、胎盘的药代动力学特点： （二）药物在胎盘的转运 （二）药物在胎盘的转运 2 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （1）药物的脂溶性 （2）药物分子的大小 （3）药物的离解程度 （4）与蛋白的结合力 （5）胎盘血流量一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 2 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （ （ 1 1 ）药物的脂溶性 ）药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。相 反，脂肪不溶解的物质经过胎盘较慢。 不溶于脂肪的药物如琥珀胆碱、筒箭毒及肝素 等都是高度离子化的，这些化合物经过胎盘非常 慢。一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 2
10、 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （ （ 2 2 ）药物分子的大小 ）药物分子的大小 小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。 分子量在250500的药物容易通过胎盘；分子量 在7001000的，如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢， 分子量大于1000则很少能够通过胎盘。一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 2 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （ （ 3 3 ）药物的离解程度 ）药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化 程度高则通过胎盘较慢。如虽然Na + 、K + 、Cl 能 通过胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分 子物质通过胎盘的速度慢。
11、一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 2 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （ （ 4 4 ）与蛋白的结合力 ）与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反 比；药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎 盘。 如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合率分别 是40%和90%，前者通过胎盘较快。一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 2 2 、 、 影响转运的因素 影响转运的因素 （ （ 5 5 ）胎盘血流量 ）胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如妊 娠期妇女患感染性疾病，或合并糖尿病、心脏病、妊高 征等，胎盘可能发生病理变化，减少药
12、物转运。 子宫收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫时引起 子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转运。 在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎盘 的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通过胎 盘屏障的药物变得容易通过。一、胎盘的药代动力学特点： 一、胎盘的药代动力学特点： 3 3 、药物通过胎盘的变化 、药物通过胎盘的变化 药物通过胎盘的量在妊娠晚期较早期有所增加。 其原因为： 1）随着妊娠进展，胎儿与母血之间的间隔变 薄，故渗透性增加。 2）随着妊娠进展，渗透生物膜面积也逐渐增 大，药物通过量增大。 3）妊娠后期胎盘血流量增加，分布到胎盘的 药物量也增加。一、胎盘的药代动力学特点： 一
13、、胎盘的药代动力学特点： （三）药物在胎盘的代谢 （三）药物在胎盘的代谢 一般来说，药物在胎盘不需转化即可通过胎 盘，但有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成 为容易经胎盘输送的物质。例如，母血中葡萄糖在 入胎儿循环以前，需要经过胎盘磷氧基化，转变为 果糖。胎盘有许多有活力的酶系统，具有生物合成 及降解药物的功能。因此，有些药物通过胎盘代谢 增加活性，而有些药物则减低活性。二、胎儿的药代动力学特点： 二、胎儿的药代动力学特点： （一）药物在胎儿体内的吸收 （一）药物在胎儿体内的吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内，并经羊膜进入羊 水。而羊水内的蛋白含量仅为母体的1/101/20，故 药物以游离型
14、形式为主。妊娠12周后，药物可被胎儿 吞咽进入胃肠道，并被吸收入胎儿血循环，其代谢产 物由尿中排出，排出的部分代谢产物，又可被胎儿重 吸收入胎儿血循环，形成羊水肠道循环。二、胎儿的药代动力学特点： 二、胎儿的药代动力学特点： （二）胎儿药物分布 （二）胎儿药物分布 胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大， 血流量较多，因此药物约有6080进入肝 脏。 由于胎儿部分静脉血由静脉导管直接进入下腔 静脉达右心房，所以药物直接到达心脏和中枢神 经系统的浓度增高了，这一点对母体快速静脉给 药时应予以足够重视。二、胎儿的药代动力学特点： 二、胎儿的药代动力学特点： （三）胎儿的药物代谢 （三）胎儿的药物代
15、谢 大多药物的代谢在肝中进行，胎盘和肾上腺 也承担某些药物的代谢任务。 胎儿肝的酶缺乏，对药物的代谢能力低，因 而出现某些药物的胎儿血药浓度高于母体。多数 药物经胎儿体内代谢后活性下降。但是，有些药 物代谢后其降解物具有毒性。二、胎儿的药代动力学特点： 二、胎儿的药代动力学特点： （四）胎儿的药物排泄 （四）胎儿的药物排泄 妊娠1114周开始胎儿肾虽已有排泄功能，但 肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓，尤其 代谢后形成极性大的物质，较难通过胎盘屏障向 母体转运，而在胎儿体内存积造成损害。 沙粒度胺（反应停）就是这样。药物对胎儿的 药物对胎儿的 不良影响 不良影响 第 第 三 三 节 节一、对
16、胎儿有严重影响的药物 一、对胎儿有严重影响的药物 (1) 乙醇 (2) 可卡因 (3) 抗癫痫及抗惊厥类药物 (4) 抗精神病药 (5) 非甾体抗炎药 (6) 激素类 (7) 抗疟药 (8) 抗生素类药物 (9) 抗凝血药物二、药物致畸的主要因素 二、药物致畸的主要因素 1 1 、药物的性质 、药物的性质 包括药物的药理作用、毒性和理化特性。即 药物有什么作用；药物在动物试验中是否有致畸 作用；其理化特性决定其是否容易通过胎盘等 等。 2 2 、药代动力学特征 、药代动力学特征 药物能否通过胎盘到达胎儿体内；药物是否 在胎盘被代谢等。3 3 、用药时的胎龄 、用药时的胎龄 细胞增殖早期： 细胞
17、增殖早期：大约在受精后至18天左右，此阶段胚胎的所 有细胞尚未进行分化，对药物无选择性中毒表现，其结果 是胚胎死亡，流产或仍能存活并发育成正常个体。 器官发生期： 器官发生期：受精后3周至3个月，为药物致畸敏感期。胎儿 各器官处于高度分化、迅速发育和形成阶段。此期如胚胎 接触毒物最易发生畸形。 胎儿形成期： 胎儿形成期：妊娠3个月至足月，此期胎儿器官形成、人体 完成，除中枢神经系统和泌尿生殖系统仍易因有害药物致 畸外，其它器官一般不致畸，但有些药物能影响胎儿的生 长发育过程，使全身发育迟缓（包括中枢神经系统）。4 4 、 、 药物的剂量 药物的剂量 一般来说，小剂量的药物可能只造成暂时的机体
18、损害，大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体 损害。药物的剂量实际上包括单次剂量和用药时间的 长短。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎 儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于 通过胎盘的量。 二、药物致畸的主要因素 二、药物致畸的主要因素5 5 、 、 机体对药物的亲和性 机体对药物的亲和性 机体对药物的亲和性是指机体对药物是否敏 感。 机体对药物的敏感性与遗传因素有关。同样药 物在动物与动物之间，动物与人之间有不同的影 响。不同人因遗传素质不同，对药物的反应也不 尽相同。如反应停，人比小鼠敏感60倍，比大鼠 敏感100倍，比田鼠敏感700倍。 二、药物致畸的主要因素 二、药物
19、致畸的主要因素第 第 四 四 节 节 妊娠期合理用药问题 妊娠期合理用药问题一、药物致畸性的评定 一、药物致畸性的评定 及妊娠期用药的选择 及妊娠期用药的选择 根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国 药物和食品管理局于1979年根据动物试验和临床 实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类：A A类（安全）： 类（安全）：动物实验和临床观察未见对胎儿有损 害，是最安全的一类。 分类A等级的药物极少，适量的 适量的维生素属于此类 药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量 的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂 量2万IU，即可致畸（大量服用维生素A可能导致婴 儿骨骼畸形、泌尿生殖
20、系统缺损以及硬腭豁裂）而 成为X类药物。B B类（相对安全）： 类（相对安全）：动物实验显示对胎仔有危害，但临床 研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临 床验证资料。 分类B等级的药物亦不很多，抗生素中所有的青霉素 族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。另外， 洁霉素、氯林可霉素、红霉素、阿奇霉素、呋喃妥因、 甲硝唑；抗结核药物乙胺丁醇；心血管系统药物中洋地 黄、地高辛、西地兰；常用的解热镇痛药中吲哚苏辛(消 炎痛)、双氯芬酸(扶他林)、布洛芬(芬必得)均属B类 药。但要注意：妊娠 但要注意：妊娠32 32周后，服用吲哚苏辛可能使胎儿 周后，服用吲哚苏辛可能使胎儿 发生动脉导管
21、狭窄或闭锁，致胎儿死亡。 发生动脉导管狭窄或闭锁，致胎儿死亡。对胎儿有损害 的肾上腺皮质激素类药物中强的松也属B类药。C C类（相对危险）： 类（相对危险）：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或 杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实。 分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问 世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊 娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确 切的结论。 对C类药物的使用要谨慎，如果有可以替代的药物 则选用替代的药，否则在权衡利弊后，向患者或患者 家属说明选用该药的理由。D D类（危险）： 类（危险）：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹 象，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，
22、又无代替之药物，其 效益明显超过其危害时，再考虑应用。 由于已有实验和临床上的证据，对分类属于D的药 物在妊娠期特别是在早期妊娠阶段尽可能不用。 实际上，在各种药物中均有B、C、D类药，所以人 们尽可选择B类药或C类药而不用D 类药。X X类（高度危险）： 类（高度危险）：证实对胎儿有危害，为妊娠期 禁用的药物。 在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率 高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。 药物的妊娠期危险分级并非一成不变，同样的 药物的妊娠期危险分级并非一成不变，同样的 药物，不同的给药途径，对胎儿的影响也不尽相 药物，不同的给药途径，对胎儿的影响也不尽相 同，临床上应根据具体情况，灵活
23、应用。 同，临床上应根据具体情况，灵活应用。二、 二、 妊娠期药物的选择原则 妊娠期药物的选择原则 （1）用药必须有明确的指征并对治疗孕妇疾病有 益。早孕期能不服药或暂时可停用的药，应不用或 暂时停用。分娩时或哺乳期用药必须考虑到对新生 儿的影响。 （2）尽可能选用FDA分类中对胚胎或胎儿没有影响 或相对影响较小的药物。少用或不用新上市虽然有 动物实验资料但缺乏临床资料的药物。二、 二、 妊娠期药物的选择原则 妊娠期药物的选择原则 （3）用药应清楚了解胚胎或胎儿的发育阶段，严格 掌握剂量及持续时间；合理用药，及时停药。应考 虑孕妇用药实际为母儿两人同时用药。 （4）有些药物虽然可能对胎儿有不良
24、影响，但可治 疗危及孕妇健康或生命的疾病，权衡利弊后仍需用 药。 （5）当两种以上药物有同样疗效时，应选用对胎儿 危害较小的一种药物。妊娠期并发症病人药物的选择： 妊娠期并发症病人药物的选择： 1 妊娠高血压综合征、慢性高血压：由于降压药物对 子宫、胎盘血流量和胎儿都具有一定不利影响，故在妊 娠期应慎用降压药物。孕期较为适用的降压药物多为甲 基多巴、拉贝洛尔、肼屈嗪、哌唑嗪和肾上腺2受体阻 滞剂，应避免使用血管紧张素转换酶抑制剂，因其可引 起新生儿严重肾衰竭。 2 妊娠并发糖尿病： 胰岛素对妊娠并发糖尿病者是 最安全的降血糖药物，妊娠期不宜采用口服降血糖药， 口服降血糖药致畸作用虽未确定，但这
25、类药物能通过胎 盘，尤其有长效作用的氯磺丙脲，能引起新生儿严重低 血糖。 参考3 妊娠并发甲状腺功能亢进：病情轻者，一般不用抗 甲状腺药物治疗；病情重者仍应继续抗甲状腺药物的治 疗。因抗甲状腺药物能通过胎盘，如用药剂量过大，则 可引起胎儿甲状腺激素生成和分泌不足，以致产生甲状 腺功能减退和甲状腺肿。丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑每天应 用剂量在200mg 以下，胎儿发生甲状腺肿的可能性是极 小的。禁用放射性同位素碘治疗，因其能通过胎盘和乳 腺达胎儿和乳儿体内，破坏其甲状腺功能。 参考4 妊娠期哮喘发作的用药：糖皮质激素雾化吸入具有 抗炎效果好，副作用极少的优点，可列为首选。也可选 用博利康尼雾化治疗或口
26、服博利康尼，每次2.5mg，每 日3 次。博利康尼是选择性2-受体激动剂，起效快。 此药还能增加支气管的“廓清”能力，促使痰液排出。 也可口服或静脉注射氨茶碱。氨茶碱的缺点之一是使体 内水分减少，使痰液黏稠，而形成黏栓，故必须足量饮 水，使痰液易于咳出，有利于减轻哮喘症状。应用糖皮 质激素利大于弊，重症哮喘应及时应用。在缓解期也可 在早、晚定时吸入色苷酸钠。 参考5 妊娠呕吐用药：轻度妊娠呕吐一般不用药，呕吐 重者口服维生素B6 和维生素B1，每次20 mg，每日3 次；维生素C，每次200 mg，每日3 次。孕妇早期妊娠 呕吐禁止服用甲氧氯普胺，因为甲氧氯普胺作用于平 滑肌，能加强平滑肌的收
27、缩，因此服用甲氧氯普胺同 时引起子宫收缩，易诱发流产；另外，甲氧氯普胺能 通过胎盘屏障进入胎儿血液，而动物实验表明甲氧氯 普胺有致畸的可能性，所以妊娠呕吐不可服用甲氧氯 普胺。 参考6 妊娠期感染时的用药：青霉素、头孢菌素类虽对血 2胎盘屏障穿透性不高，然而其组织体液浓度仍可达到 对敏感菌的杀菌水平，该类药物毒性又低微，因此可安 全用于妊娠各期感染病人。甲硝唑为血胎盘屏障穿透 性最高者，动物实验显示其有致突变作用，因此早孕期 不宜应用。氟喹诺酮类药物在组织和体液中浓度高，血 胎盘屏障穿透性亦高，该类药物在动物实验中对幼年 动物可致软骨坏死，因此，环丙沙星、诺氟沙星等氟喹 诺酮类药物均应避免在妊娠期应用。 参考
