1、11 上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所 国 家 药 品 临 床 研 究 基 地 (200001)21 上 海 第 二 医 科 大 学 生 物 统 计 教 研 室31 浙 江 医 科 大 学 附 属 二 院 国 家 药 品 临 床 研 究 基 地41 天 津 医 科 大 学 附 属 二 院 神 经 科51 北 京 医 科 大 学 附 属 一 院 神 经 科61 北 京 解 放 军 总 医 院 医 学 统 计 教 研 室临 床 试 验 中 的 病 例 报 告 表曹 爱 平 1 苏 炳 华 2 丁 德 云 3 王 纪 佐 4 陈 清 棠 5 姚 晨 6病 例 报 告 表 ( Case Repo
2、rt Form ) 简 称 CRF 表 ,是临 床 试 验 中 临 床 资 料 的 记 录 方 式 。 它 是 按 试 验 方 案 所规 定 设 计 的 一 种 文 件 ,用 以 记 录 每 一 名 受 试 者 在 试 验过 程 中 的 数 据 。研 究 者 在 制 订 试 验 方 案 后 ,需 在 生 物 统 计 学 家 的配 合 下 设 计 病 例 报 告 表 ,所 设 计 的 CRF 表 内 容 应 简 明确 切 ,使 用 前 宜 作 小 样 本 的 验 证 ,及 时 发 现 问 题 ,并 进行 修 改 、 补 充 ,正 式 使 用 前 还 应 对 记 录 CRF 表 的 研 究者 和
3、观 察 者 进 行 统 一 培 训 。 CRF 表 由 直 接 接 触 受 试者 的 研 究 者 填 写 。监 查 员 的 任 务 之 一 是 对 病 例 报 告 表 进 行 质 量 控制 ,一 旦 发 现 质 量 问 题 及 时 纠 正 错 误 , 监 查 员 应 对CRF表 所 填 写 的 内 容 ,与 原 始 文 件 (如 病 史 , 化 验 单等 ) 进 行 核 对 ,确 定 是 否 属 实 。 CRF 表 完 成 后 ,监 查 员应 及 时 将 从 研 究 者 处 取 得 的 CRF 表 ,送 交 数 据 管 理员 ,数 据 管 理 员 再 次 检 查 CRF 表 ,当 发 现 问
4、题 时 ,及 时通 知 监 查 员 ,要 求 填 写 CRF 表 的 研 究 者 给 以 解 决 。 数据 管 理 员 需 及 时 将 CRF 表 输 入 数 据 库 中 ,以 便 生 物 统计 学 家 作 出 统 计 分 析 。 在 试 验 进 行 过 程 中 切 忌 改 动CRF 表 ,如 确 需 改 动 (例 如 发 现 漏 掉 一 个 重 要 项 ) ,则应 印 刷 插 页 ,及 时 通 知 各 研 究 者 进 行 补 充 。一 、 病 例 报 告 表 的 设 计 原 则11 选 择 合 适 的 项 目病 例 报 告 表 中 所 选 项 目 应 恰 如 其 分 ,既 不 能 太 多 ,
5、也 不 能 太 少 。 一 般 地 说 需 要 符 合 : 研 究 方 案 中 所 规 定 的 项 目 ; 统 计 分 析 ,总 结 报 告 中 所 需 要 的 项 目 ; 向 国 家 药 品 监 督 管 理 局 申 报 资 料 中 所 需 项 目 ; 原 始 资 料 中 所 摘 取 的 登 入 CRF 表 中 的 项 目 必须 能 反 映 研 究 者 的 临 床 试 验 工 作 ,不 要 丢 失 研 究 方 案中 有 用 的 信 息 。21 参 照 一 个 标 准 模 式在 设 计 病 例 报 告 表 前 最 好 选 择 一 个 设 计 较 好 的 病例 报 告 表 作 为 标 准 模 式
6、,然 后 按 实 际 需 要 参 照 设 计 。其 好 处 是 减 少 错 误 和 避 免 不 必 要 的 考 虑 不 周 ,特 别 是更 适 于 和 计 算 机 数 据 库 的 匹 配 ,有 利 于 数 据 管 理 和 统计 分 析 。 本 文 作 者 将 根 据 国 内 外 有 关 临 床 试 验 文 献 ,以 及 多 年 来 从 事 这 一 工 作 的 经 验 ,给 出 病 例 报 告 表 的一 个 标 准 模 式 ,模 式 中 列 出 了 一 个 CRF 表 应 该 具 备 的各 个 项 目 供 参 考 使 用 。31 问 题 清 晰 明 了病 例 报 告 表 中 各 个 项 目 应
7、该 简 单 明 了 ,意 义 明 确 ,需 填 写 的 内 容 用 方 框 标 出 ,易 于 回 答 。 例 如 :出 生 年 月 年 月 日教 育 程 度 文 盲 小 学 中 学 大 学 研 究 生 体 重 1 Kg身 高 cm 对 于 两 值 指 标只 须 回 答 是 ( Yes) 与 否 ( N o) 的 两 值 资 料 ,有 时 只需 准 备 两 个 回 答 供 选 择 ,有 时 还 需 要 准 备 第 三 个 回 答 ,即 未 检 查 或 无 法 取 得 信 息 。 例 如 :性 别 男 女 而 对 于 只 需 列 出 正 常 与 否 的 体 格 检 查 栏 中 ,心 血管 系 统
8、可 列 有正 常 不 正 常 未 检 注 意 不 要 设 计 成 反 问 句 的 形 式 ,如 :无 避 孕 措 施 是 ,否 ,这 一 问 题 ,易 于 造 成 理解 上 的 不 同 ,使 得 回 答 的 含 义 不 明 确 。 例 如 对 于 有 避孕 措 施 的 受 试 者 应 该 在 “ 是 ” 上 面 打 勾 ,还 是 在 “ 否 ” 上面 打 勾 ? 最 好 问 题 设 计 如 下 ,就 易 于 回 答 了 。避 孕 措 施 有 无 对 于 多 种 选 择 问 题 ,如 果 只 有 一 个 答 案 ,可 设 计成 ,如 :疼 痛 无 轻 中 重 切 忌 设 计 成 :881 中 国
9、 卫 生 统 计 2000 年 6 月 第 17 卷 第 3 期疼 痛 有 无 , 轻 中 重 因 为 后 者 很 易 造 成 研 究 者 的 漏 填 。如 果 可 有 两 个 以 上 的 选 择 ,例 如 :高 血 压 冠 心 病 ,正 常 高 血 压 冠 心 病 上 述 设 计 就 不 够 妥 当 ,宜 列 成 :高 血 压 有 无 ;冠 心 病 有 无 一 系 列 具 有 相 同 回 答 选 择 的 项 目 ,可 列 成 矩 阵 形式 ( M at ri x presentation ) 。 例 如 日 常 生 活 能 力 量 表ADL ( A ctivities of Daily L
10、ivi ng Scale) 可 设 计 成 如 下问 题 及 回 答 。研 究 者 提 出 的 问 题 如 下 :现 在 想 问 些 有 关 您 每 天 需 要 做 的 事 情 ,我 想 知 道您 可 以 自 己 做 这 些 事 情 呢 ? 还 是 需 要 人 家 帮 助 ,或 者您 根 本 没 办 法 做 这 些 事 ?(1) 自 己 可 以 做 , (2) 有 些 困 难 , (3) 需 要 帮 助 , (4)根 本 没 法 做 , (9) 不 知 道 。(1) (2) (3) (4) (9)a1 自 己 搭 公 共 车 辆b1 自 己 做 饭c1 吃 药d1 穿 衣 服 t1 处 理 自
11、 己 钱 财41 量 化指 标 的 量 化 ,需 要 有 确 切 的 含 义 ,如咳 嗽 :无 + + + + + + 这 时 各 个 等 级 的 含 义 为+ :间 断 咳 嗽 ,不 影 响 正 常 生 活 和 工 作 ;+ + :介 于 轻 度 及 重 度 咳 嗽 之 间 ;+ + + :昼 夜 咳 嗽 频 繁 或 阵 咳 ,影 响 工 作 和 睡 眠 。又 如 ,痰 量 :无 少 中 多 痰 量 少 ( + ) :昼 夜 咳 痰 10 50 毫 升痰 量 中 ( + + ) :昼 夜 咳 痰 51 100 毫 升痰 量 多 ( + + + ) :昼 夜 咳 痰 100 毫 升 以 上再
12、如 上 述 ADL 量 表 中 关 于 “ 自 己 搭 乘 公 共 汽 车 ”研 究 者 提 出 的 问 题 中 ,其 回 答 包 括 受 试 者 知 道 在 哪 儿乘 车 ,乘 什 么 车 ,哪 儿 下 车 ,自 己 能 否 下 车 。研 究 者 还 必 须 清 楚 ADL 量 表 的 影 响 因 素 有 受 试者 的 年 龄 、 性 别 、 躯 体 健 康 、 教 育 程 度 等 。 如 果 年 龄 大 、文 化 程 度 低 、 有 视 听 运 动 功 能 障 碍 者 ,会 使 ADL 总 分值 升 高 。51 次 序 合 乎 逻 辑CRF 表 中 的 各 项 问 题 应 与 临 床 试
13、验 中 规 定 的 检查 等 次 序 保 持 一 致 ,也 即 在 某 一 随 访 日 期 中 应 作 的 检查 ,应 该 列 在 这 一 个 随 访 日 期 页 上 ,以 便 于 填 写 。61 有 助 于 记 忆研 究 者 不 可 能 将 整 个 研 究 方 案 全 部 记 住 ,所 以 病例 报 告 表 中 有 一 些 项 目 是 用 于 及 时 提 示 研 究 者 的 内容 ,如 研 究 流 程 表 、 入 组 排 除 标 准 等 。 例 如 :18 60 岁者 可 入 组 ,舒 张 压 65 岁 21 严 重 肝 肾 功 能 障 碍 31 舒 张 压 超 过 105mmHg 近 30
14、 天 参 加 过 其 他 药 物 临 床 试 验 以 上 回 答 必 须 为 “ 否 ” 才 能 入 选 。CRF 表 中 这 一 页 将 保 证 每 个 入 选 受 试 者 都 是 符合 方 案 中 所 规 定 的 入 选 、 排 除 标 准 。51 治 疗 前 记 录 (第 0 天 )这 里 需 列 出 受 试 者 的 基 本 数 据 ,如 性 别 、 出 生 年月 、 吸 烟 、 饮 酒 、 疾 病 史 、 家 族 史 、 以 前 服 药 记 录 等 和 研究 方 案 中 一 切 有 关 的 指 标 。 如 血 压 、 心 率 、 EKG、 CT , ,还 需 列 出 入 组 前 的 实
15、 验 室 检 查 结 果 。 下 面 是 一个 例 子 ,说 明 实 验 室 检 查 结 果 的 登 录 。实 验 室 检 查 检 查 日 期 年 月 日项 目 实 测 值 正 常 异 常红 细 胞 1012/ L白 细 胞 109/ L甘 油 三 酯 mmol/ L尿 蛋 白 ( - , + , + + , + + + )我 国 GCP 规 定 ,临 床 试 验 中 各 种 实 验 室 记 录 均 应记 录 或 将 原 始 报 告 粘 贴 在 病 例 报 告 表 上 ,所 以 在 病 例报 告 中 需 留 有 粘 贴 化 验 报 告 处 。各 个 检 测 项 目 必 须 注 明 采 用 的
16、计 量 单 位 ,并 判 断是 否 在 正 常 值 范 围 之 内 ,注 意 不 同 的 中 心 某 些 指 标 正常 值 范 围 可 能 不 一 样 。 即 使 指 标 在 正 常 值 范 围 之 内 ,亦 应 记 录 具 体 数 值 。 对 显 著 偏 离 或 在 临 床 可 接 受 的 范围 之 外 的 数 据 ,须 加 以 核 实 ,由 研 究 者 作 出 必 要 的 说明 。各 个 中 心 的 各 指 标 的 正 常 值 范 围 应 提 供 给 主 要 研究 者 及 统 计 学 家 ,以 便 统 计 分 析 和 复 核 。61 用 药 及 随 访 记 录在 CRF 表 中 应 按 照
17、 试 验 设 计 方 案 规 定 观 察 的 指标 设 定 各 随 访 时 点 的 观 察 项 目 ,并 记 录 。例 如 可 留 有 粘 贴 药 瓶 标 贴 处 ,在 按 处 理 编 码 ,编 制好 的 药 物 瓶 贴 ,设 计 好 可 予 撕 下 的 备 用 标 签 ,备 用 标 签供 使 用 时 撕 下 粘 贴 于 CRF 表 中 ,以 保 证 药 物 的 按 方 案使 用 。按 使 用 日 期 记 录 受 试 者 所 使 用 的 药 物 。 当 受 试 者需 合 并 使 用 方 案 中 未 禁 用 的 伴 随 药 物 时 , 也 需 记 入CRF 表 中 ,包 括 药 物 名 称 、
18、使 用 时 间 、 剂 量 。 在 伴 随 用药 栏 中 需 重 申 方 案 中 禁 止 同 时 使 用 的 药 物 名 称 ,以 提醒 研 究 者 遵 循 研 究 方 案 。71 不 良 事 件每 次 随 访 都 需 首 先 填 写 不 良 反 应 : 有 无 如 果 有 不 良 反 应 ,则 应 用 表 格 形 式 填 写 ,内 容 为 :不 良 事 件 名 称 ,开 始 、 结 束 日 期 ,严 重 程 度 (轻 、 中 、 重 ) ,与 药 物 关 系 (分 为 有 关 、 可 能 有 关 、 可 能 无 关 、 无 关 、 不能 判 断 ) ,研 究 者 的 处 理 等 。81 严
19、重 不 良 事 件临 床 试 验 过 程 中 发 生 需 住 院 治 疗 、 延 长 住 院 时 间 、伤 残 、 影 响 工 作 能 力 、 危 及 生 命 或 死 亡 、 导 致 先 天 畸 形等 事 件 ,需 加 以 记 录 ,研 究 者 需 予 以 详 细 说 明 采 取 的 治疗 措 施 。 填 写 严 重 不 良 事 件 报 告 表 ,向 药 品 监 督 管 理部 门 、 申 办 者 、 伦 理 委 员 会 报 告 ,并 签 名 、 注 明 日 期 。91 各 次 随 访 ,按 时 间 次 序 安 排 独 立 的 表 格 设 计 ,在 CRF 表 上 记 录 。101 在 研 究
20、结 束 页 上 ,需 说 明 结 束 日 期 ,受 试 者 是否 完 成 整 个 试 验 。 如 果 未 完 成 ,应 注 明 原 因 。 如 ,因 不良 事 件 而 终 止 ,因 并 发 其 他 疾 病 而 终 止 ,违 反 研 究 方 案终 止 ,失 访 ,和 依 从 性 差 ,受 试 者 主 动 退 出 等 。 并 说 明最 后 一 次 和 病 人 联 系 的 时 间 。 必 要 时 ,最 好 能 取 得 受试 者 最 后 一 次 的 各 种 观 察 数 据 。111 研 究 者 的 签 名 页每 个 中 心 的 负 责 研 究 者 应 检 查 CRF 表 上 所 填 的所 有 项 目
21、完 整 无 误 ,再 签 上 名 字 、 日 期 ,以 保 证 CRF 表的 质 量 。091 中 国 卫 生 统 计 2000 年 6 月 第 17 卷 第 3 期三 、 其 他 和 病 例 报 告 表 有 关 的 材 料有 些 申 办 者 ,为 了 便 于 方 案 的 执 行 和 CRF 表 的 填写 ,常 设 有 以 下 内 容 :11 为 受 试 者 提 供 的 卡 片 上 面 印 有 临 床 研 究 名 称 、随 访 日 期 、 每 次 随 访 需 检 查 的 内 容 、 注 意 事 项 等 。21 为 研 究 者 提 供 的 卡 片 上 面 印 有 临 床 研 究 名 称 、试 验
22、 流 程 表 、 入 选 标 准 、 排 除 标 准 等 。 如 有 中 心 试 验室 ,还 需 写 明 所 采 取 的 标 本 (如 血 样 ) 等 预 处 理 的 办 法 。31 有 些 试 验 需 受 试 者 自 行 记 录 观 察 日 记 以 配 合研 究 者 了 解 病 情 之 变 化 ,如 ,治 疗 性 功 能 药 物 、 减 肥 药物 的 病 人 日 记 。 病 人 日 记 资 料 一 般 不 能 作 为 评 价 药 物疗 效 和 安 全 性 之 依 据 ,仅 作 参 考 之 用 。参 考 文 献11 国 家 药 品 监 督 管 理 局 . 新 药 审 批 办 法 ,1999.2
23、1 国 家 药 品 监 督 管 理 局 . 药 品 临 床 试 验 管 理 规 范 ,1999.31ICH. E9 Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.41FDA. Docket No 97D - 0188. International Conference on Harmonisa2tion ,Draft Guideline on General Considerations for Clinical Trials. Availi2bility ,1997.51A. Spriet , Th. Dupin - Spriet . Go
24、od Practice of Clinical Drug Trials. 2nded. Karger. London. 1997.61Eleanor McFadden. Management of Data in Clinical trials New York.John Wiley and Sons ,1998.71ICH. E10 Choice of Control Group in Clinical Trials. 1999应 用 Kappa 值 评 价 病 案 质 量南 通 市 第 二 人 民 医 院 (226002) 陈 兰 华病 案 书 写 质 量 是 医 疗 质 量 的 基 础
25、,也 是 医 院 分 级 评 审 考核 的 重 要 内 容 之 一 ,病 案 质 量 从 一 个 侧 面 反 映 了 医 院 的 医 疗 质量 。 所 以 ,各 家 医 院 都 非 常 重 视 病 案 质 量 的 提 高 。 为 了 评 价 病案 质 量 ,经 常 采 用 的 方 法 是 住 院 医 师 自 查 和 组 织 专 家 检 查 相 结合 。 但 在 自 查 和 检 查 中 ,普 遍 出 现 自 查 的 病 案 质 量 甲 级 率 高 于检 查 的 甲 级 率 ,两 种 检 查 结 果 是 否 有 差 异 ,本 文 采 用 Kappa 评价 方 法 ,对 病 案 质 量 的 自 查
26、和 检 查 两 种 方 法 进 行 一 致 性 的 评价 。一 、 资 料 来 源 于 我 院 1997 年 度 病 案 书 写 质 量 检 查 资 料 。表 1 529 例 病 案 质 量 检 查 结 果自 查 检 查甲 级 乙 级 合 计甲 级 470 20 490乙 级 2 37 39合 计 472 57 529二 、 方 法 与 结 果11 计 算 期 望 率529 份 病 案 中 ,两 种 检 查 结 果 一 致 的 甲 级 病 案 有 470 份 ,乙级 病 案 有 37 份 ,无 丙 级 病 历 。Pa = (470 + 37) / 529 = 01958甲 级 组 = 472/
27、 529 490 = 43712乙 级 组 = 57/ 529 39 = 412Pe = (43712 + 412) / 529 = 01835Pa 为 实 际 观 察 到 的 一 致 率 , Pa = 实 际 观 察 一 致 数 / 总 检 查数 。Pe 为 期 望 一 致 率 ,即 两 次 检 查 由 于 偶 然 机 会 所 造 成 的 一致 率 。21 计 算 Kappa 值 :Kappa = ( Pa - Pe) / (1 - Pe)= (01958 - 01835) / (1 - 01835)= 0174531 计 算 标 准 误S k = 1(1 - 01835) 529 0183
28、5 + (01835)2 - 472 490 (472 + 490) + 57 39 (57 + 39) (529) 3= 0104541 假 设 检 验 K 与 k 分 别 代 表 总 体 与 样 本 Kappa 值 。H0 : K = 0 ,即 两 次 检 查 结 果 的 一 致 性 是 由 偶 然 机 会 造 成的 。H1 : K 0 ,即 两 次 检 查 结 果 一 致 性 存 在 。 = 0105。U = k/ S k = 16156 U0101 = 2158P 0101 ,按 = 0101 水 准 拒 绝 H0 ,接 收 H1 K 0。可 以 认 为 两 种 检 查 结 果 间 存
29、 在 一 致 性 。三 、 讨 论Kappa 值 是 一 个 描 述 判 断 一 致 性 较 为 理 想 的 指 标 。 Kappa值 为 两 个 差 值 之 比 ,在 实 际 应 用 中 , Kappa 值 只 在 0 1 间 判 断一 致 性 才 有 意 义 。 可 见 Kappa 值 越 大 ,表 明 一 致 性 越 好 ,一 般来 讲 , Kappa 0175 , 说 明 已 经 取 得 比 较 满 意 的 一 致 程 度 , 若Kappa 014 , 则 说 明 一 致 程 度 不 够 理 想 。 本 文 Kappa 值 为01745 ,说 明 病 案 质 量 的 自 查 和 检 验
30、 结 果 的 一 致 性 尚 可 , Kappa值 还 未 0175 ,说 明 住 院 医 师 在 病 历 质 量 自 查 中 某 些 项 目 的 评分 还 较 松 ,未 能 做 到 严 格 打 分 ,上 级 医 师 需 加 强 对 住 院 医 师 自查 评 分 的 把 关 ,才 能 对 病 案 质 量 的 自 查 打 分 做 到 高 标 准 ,严 要求 ,从 而 提 高 病 案 质 量 。21 应 用 Kappa 值 对 事 物 进 行 一 致 性 的 检 验 ,先 决 条 件 必 须是 对 同 一 观 察 对 象 进 行 两 次 以 上 的 观 察 ,本 文 病 案 质 量 自 查 和检
31、查 所 用 资 料 是 一 致 的 ,否 则 ,将 失 去 评 价 意 义 。31 Kappa 值 计 算 方 法 简 单 易 行 ,虽 然 病 案 书 写 质 量 自 查 和检 查 的 甲 级 率 也 能 说 明 两 者 的 差 别 ,但 采 用 科 学 的 统 计 方 法 进行 处 理 ,使 结 论 更 具 有 科 学 性 、 准 确 性 。参 考 文 献11王 惠 慈 主 编 . 现 代 医 院 管 理 综 合 统 计 学 . 北 京 :中 国 统 计 出 版 社 ,1993 ,446 - 449.191 Chinese Journal of Health Statistics ,J une 2000 ,Vol. 17 ,No. 3
