基于CDISC标准的病例报告表注释流程及方法.pdf

1、药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2015，50(1 1)：14741479 基于CDISC标准的病例报告表注释流程及方法 王宏伟 ，邓亚中1 7刘 川 (1科文斯医药研发(北京)有限公司，北京100022；2北京科林利康医学研究有限公司，北京100123) 摘要：在建立数据库和数据核查时，依据临床数据获取协调标准(clinical data acquisition standards har monization，CDASH)的病历报告表(case report form，CRF)注释具有重要的指导意义，而且临床试验结果在申 报给监管当局审阅时，基于研究数据制表标准

2、(study data tabulation model，SDTM)的CRF注释也是必不可少的 文件之一。本文就基于临床数据交换标准协会(clinical data interchange standards consortium，CDISC)标准的 CRF注释的内容、流程和相关规定等方面进行阐述。 关键词：病历报告表注释：临床数据交换标准协会；临床数据获取协调标准；研究数据制表标准 中图分类号：R969 文献标识码：A 文章编号：05134870(2015)l1-147406 Process and method for CDISCbased CRF annotation WANG Hong

3、wei ，DENG Yazhong ，LIU Daniel (，Covance Pharmaceutical R&D(Beijing)Co，Limited,Beoing 100022，China， 2Beijing Clinical Service Center,Beijing 100123，China) Abstract：A CDASHbased CRF annotation plays an important role in database setup and data verification The STDMbased CRF annotation is also one of t

4、he essential documents when the package of clinical trial data iS submitted to the regulatory authorityThis paper describes the contents，procedures and related stipulations used in the CDISCbased CRF annotation Kev words：case report fornl annotation；clinical data interchange standards consortium；cli

5、nical data acquisition standards harmonization；study data tabulation model 在建立临床数据库时，对数据变量的命名要基 于病例报告表注释来实现。病例报告表注释(CRF annotation，aCRF)是在空白的CRF中，在记录数据 的位置上，对递交的数据集以及数据集中变量相应 的名字进行标注的过程_l J，它用文件记录来说明临床 试验病例报告表的表格、变量条目名称、列表、访视 及其他任何数据记录，也包括数据变量代码列表。它 是规范临床试验数据库和每个数据集信息采集的重 要工具之一。临床试验结果在申报给监管当局审阅时， aC

6、RF也是必不可少的药政申报要求提交文件之一L2J。 在临床数据管理人员和统计分析人员对数据进行处 收稿日期：2015-10 10；修回日期：20l5-1020 通讯作者Tel：86 10-84098841 E-marl：danielliuclinicatservicecn 理时，也要对aCRF有充分的理解。因此，aCRF对于 指导临床数据管理人员、统计程序和分析人员等在 数据采集和处理时具有重要的指导意义。本文从独特 的视角对aCRF的分类，如何对CRF进行正确注释， CRF注释的流程、方法及注释时所面临的挑战等方 面来进行分析和讲解。 1 CRF注释的用途及分类 2015年3月，由美国食品药

7、品监督管理局fFDA) 发布的第21版临床研究数据技术一致性指南里 对aCRF的描述是：aCRF为映射包含在数据集中的用 于收集受试者数据(采用电子或纸质的形式)的数 据采集点所对应的变量或描述变量值的PDF文件21。 在指南里，不仅提到了aCRF是必须递交的电子文件 之一，也对其在递交时的文件名称、格式，甚至内容 王宏伟等：基于CDISC标准的病例报告表注释流程及方法 都有具体的规定，由此可见aCRF的重要性。 按其用途，aCRF可以分为两类： 用于数据采集的aCRF：指导临床数据库的 变量命名，规范数据采集标准，从而使数据采集更准 确和有效。对CRF进行注释时，通常基于药物研发 公司自有数

8、据标准。对于一些大的跨国制药企业，还 会细分为基于不同治疗领域的数据标准。若公司没有 自有标准，建议基于CDISC的CDASH标准。鉴于国 际普遍接受的临床数据标准CDISC的广泛应用，本 文将基于CDASH标准对用于数据采集的aCRF进行 阐述，简称为CDASH aCRF。数据库设计人员要采用 CDASH aCRF对具体数据变量和对有编码的变量进 行命名，确定每个变量的格式等，从而建立完整的临 床数据库：数据管理人员要依据CDASH aCRF对每 个变量编写数据核查计划：数据管理人员、统计分析 和程序人员、医学审核者，甚至是研究者在审核各类 数据列表(如安全性数据列表)或原始数据时来用 CD

9、ASH aCRF定位源数据的位置：SAS程序员在编写 统计结果图表或数据列表(TFLs)时，CDASH aCRF 也是必用的的文件之一。 用于数据递交的aCRF：用于映射递交的数 据集中具体的变量及描述变量的值，FDA对递交的 aCRF的格式和内容都有严格规定，如注释须基于 CDISC的SDTM标准，且必须为PDF格式文件，在 指定文件夹位置存放等【3】。本文对此类aCRF简称为 SDTM aCRF。SDTM aCRF对于从临床数据库导出的 原始数据转化为SDTM标准的数据集的过程有重要 的指导意义；FDA的数据审评人员也要依据SDTM aCRF来确定源数据。 CDASH aCRF主要应用于临

10、床研究开始和执行 阶段，而SDTM aCRF主要应用于数据库锁定后，递 交监管当局的后期阶段。 2 CRF注释流程简述 在项目的开始和执行阶段，基于纸质CRF或电子 数据采集(EDC)系统的临床试验操作流程的不同， 对基于CDASH标准的CRF进行注释的流程也略有 区别。 在基于纸质CRF的临床试验中，首先由数据管 理人员依据CDASH标准，在已经定稿的CRF上，起 草aCRF的初稿，然后交由数据库设计人员和数据标 准审核人员对注释的变量命名是否符合CDASH标 准、变量格式是否正确、所选取的编码名称是否恰当 等内容进行审核。若有任何的修改意见，数据管理人 员随之修改aCRF,直至整个团队的意

11、见达成一致后， 将aCRF交由质量控制团队进行最终审核，最后所有 相关人员签字确认，最终定稿。在项目执行过程中， 若CRF或数据库有任何更改，则依据相同流程对 aCRF进行修订，并更新版本号及日期等。 在基于EDC系统的临床试验中，通常是先由数 据管理人员依据CDASH标准，起草电子CRF说明文 件(eCRF specifications)，在此说明文件中，按照不 同数据集，列出变量名称、数据格式、编码名称等内 容，后交与数据库设计人员和数据标准审核人员对 注释的变量命名是否符合CDASH标准、变量格式是 否正确、所选取的编码名称是否恰当等内容进行审 核。若有任何的修改意见，数据管理人员随之修

12、改 CRF说明文件，直至整个团队的意见达成一致后，将 CRF说明文件交由质量控制团队进行最终审核，最 后所有相关人员签字确认。最终定稿后，数据库设计 人员据此说明文件完成数据库建立，然后由数据库 导出定稿的CDASH aCRF。同样，在项目执行过程中， 若CRF或数据库有任何更改，则依据相同流程对 CRF说明文件进行修订，并更新版本号及日期等。 而基于SDTM的aCRF是在数据库锁定后进行， 所以无论是基于纸质CRF还是EDC系统的临床试 验的CRF注释流程基本一致。即在空白的最新版 CRF上，由数据管理人员或SAS程序员依据编译完 成的SDTM说明文件fSDTM specifications

13、)来起草 SDTM aCRF,然后交与数据标准审核人员对注释的 内容是否符合SDTM标准，是否依从两个指南的规 定等进行审核。若有任何的修改意见，数据管理人员 或SAS程序员则随之修改，直至整个团队的意见达 成一致后将SDTM aCRF交由质量控制团队进行最 终审核，最后所有相关人员签字确认，最终定稿，并 随着SDTM数据集一并递交至监管当局。 3基于CDASH标准的CRF注释L4J aCRF按其用途不同，对其注释的流程和内容也 有很大的区别。相对SDTM aCRF,CDASH aCRF的 注释内容要丰富而且灵活得多。 由于CDASH aCRF主要用于建立临床数据库、 数据核查、统计分析等，其

14、注释的内容至少要包括以 下四方面的内容：变量所属的数据集名称；变 量名称：变量格式；对应变量的编码名称。 这里结合CDASH aCRF的几个实例来依次说明。 31 数据集名称 符合规范的临床研究数据库，无 论是基于纸质还是EDC，都会根据研究方案所规定的 采集数据种类，划分为若干数据集，如人口学资料、 病史、不良事件、伴随用药等。在CDASH标准里， 1476 约学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2015，50(11)：14741479 除一股 fl cl变量和时问变量外，总计有l6个基本域 (表1)，所以在进行CDASH aCRF中，要标记出每个 数据集的名称，以方便

15、数据库设计人员建立规范的 临床数据库。如图1所示，其中的“DATASET=DM” 即为标记的数据集名称，其中“DATASET”也叮以 是DCM、database、domain、form等，依据各白公司 规定或用户习惯选择即可，而“DM”即为数据集名 称。按照CDASH标准，数据集名称为两位人写字母 组成。若所采集的数据不属于现有的16个域，则可 依据SDTM或实际情况自定义数据集名称，但格式 应为两位大写字母组成。 表1 CDAStt域数 集 称 图1 CDASH aCRF举例人口学资料 32变量名称 研究中采集的每一个数据变最都要 被标记铝称，命名规则依照CDASH标准，若数据变 量是在CD

16、ASH标准之外，可依据CDASH标准的命 名规则自行命名即町。这里需要指 的是，我们在进 行变量命名时，一定要遵照成熟的数据标准，如 CDISC或公司自有的数据标准，切忌随便命名，或 者命名时没有任何对具体变量具有提示特征的所谓 “标准”。例如，变量按“Pv”规则命名，这里 “P”代表页码，“V”代表变量，“”代表数字，如 “P2V5”，其意义为CRF第2页第5个变量，这样 貌似命名简沽直观，殊不知一旦数据脱离了数据库 或CRF表，任何独立的审阅或使用数据的人都无法 理解其所示意义，而且 旦遇到方案更新和CRF更 新等情况，要对数据库进行修改，会对这样的命 系 统造成致命的灾难。如增加几个变量

17、，在新增加变量 后的所有变量所指代的数据点都会失去原有意义， 进而造成整个数据处理、统计分析的混乱。而使用 CDASH标准的变量名称，使用者则会较容易地理解 其名称所代表的对应变量，其多为域名加特定后 缀或者英文单词(或简写、缩写等)的形式命名，如 图l所示，出生日期被命名为“BRTHDAT”，即为英 文“date of birth”缩略而成，又如 2所示，收缩 压被命名为“SYSBP”，即为英文“systolic blood pressure”缩略而成，且身高被命名为“HEIGHT” 就是身高的英文单词。出于方便数据采集的需要，对 CDASH aCRF变量命名时都会尽量使刖水平结构表 (非标

18、准化，denormalized)的结构，而不是SDTM里 的难直结构表(标准化，normalized)进行注释。在水 平结构表中 常见的变量命名多为术语、英文单词简 写的形式，而征垂直结构表中，则多为域名加特定后 缀的形式命名。参考表2水平结构表和表3垂商结构 表对比，图2和图3的生命体征表变黄命名对比即u丁 见两种结构表命名的小同。 如表4所示，本文仅列举部分常见CDASH变 图2 CDASH aCRF举例 命体征 表2数据水 结构表 宏伟等：基于CDISC标准的病例报告表注释流程及力法 表3数 垂血结构表 VSSPID VSTEST VSoRRES VS0RRESU VISIT 图3 SD

19、TM aCRF举例牛命体ff= 表4 CDASH变qI 命名片段(后缀) -DAT 这是通用E|期字段，町用于储存部分日期的系统 YR M。 著美 嗍 DY TIM 这是通用时IH】字段 YN 这是可用j CRF中表明是否有数据记录的字段。主要用作 为于数据清理的字段。 PERF这是用于收集对是否有计划叶 的检测，化验或观察行为作 出回应的宇段。 量命名片段(后缀)及其解释，更多内容请参见 CDISC官方发布的最新版的临床数据采集协i周标准 (CDASH) 。 33 变量格式 除了对每个采集数据变量按照 定 标准命名外，对每个变量的格式也要有具体标注，否 则会对数据采集造成不必要的障碍。例如，

20、某数据点 采集的数据为文字描述，结果建立数据库时其格式 为数字格式，又或采集的数据为4位数字，结果建立 数据库时其格式为2位数字，这些错误势必会对数 掂采集造成影u向，进而影响数据质量。变量格式在 CDASH aCRF巾，通常有四种，即： 文本格式，通常在标注时以字母C(character) 标记，其后用具体数字来说明其允许的文本长度。如 图1中种族的其他描述(RACEOTH)，标记为“C200”， 表示变量格式为文本、最多允许输入200个字符。 数字格式，通常在标注时以字母N(numerica1) 标记，其后用具体数字来说明其允许的数字长度。如 图2中身高(HEIGHT)，标记为“N3”，表

21、示变最格 式为数字、最多允许输入3个数字，而体重(WEIGHT)， 标记为“N41，则表示变量格式为带小数的数字， 最多允许输入4个数字，其中包含3个整数位、1个 小数位。 日期格式，通常在标注时以字母D(date)标 记，其后用Y(year)，M(month)，D(day)的排列组合 来说明其日期格式。如图1中出生日期fBRTHDAT)， 标记为“DDDMMMYYYY”，表示变量格式为F1 期，日月年格式，且j为2位、月为3位、年为4位， 如某受试者 生日期为1980年l0月1日，则录入后 在数据库里即显示为“01OCTl980”。 时间格式，通常在标注时以字母T(time)标 记，其后剧H

22、H：MM(hour：minute)的排列组合来 说明其时问格式。如某变量采集的数据为时日J，标记 戍为“THH：MM”，如某时间为 午9点45分， 则录入后在数据里即显示为“09：45”。 34编码名称 如某个变量采集的数据有多个选项， 贝0应标记其每个选项的编码名称。完整的公司数据 标准，除规定了变晕命名标准以外，还应该有齐全的 编码库。对于存在多个选项的变量，可以有多种编码 与之对应，从而应对不同的临床试验设计。如图l【】， 性别(SEX)变量对应的两个选项，其编码名称呵以 命 为“SEX”，那么在编码库中，找到“SEX”， 则其对应的编码即为男、女两个选项，那么也可能在 编码库中存在与之

23、树关另外两个编码名称，“SEXl” 和“SEX2”，其中“SEX1”可能仅仅有男一个选项， 而“SEX2”可能仅有女一个选项，这样，我们 以 依据不同临床试验设计来选择 同的编码。比如适应 证为痛经的试验，所纳入的受试者必然只有女性，所 以只选择标注“SEX2”即叮，数据库设计人员在建 数据库中设计性别这个变量时，自然就只列j一 个选择即可。 由于CDASH aCRF是服务于建立数据库、数据 处理、数据分析等操作，所以其注释内容必然曼包含 充足的信息以确保对数据库建立、变量命纪等提供全 面、准确的指导信息 个完善的CDASH aCRF，也 在执行数据库测试fuAT)时，为撰写精确的测试脚 本提

24、供必要的文件支持，同时也为数据处理、统计分 析等活动，提供丫方便具体数据定位的有力工具。 4基于SDTM标准的CRF注释 l 而相对于CDASH aCRF注释内容的多样性和灵 活性，由于SDTM aCRF是要递交至监管当局的必备 1478 约学学报Acta Pharmaceutica Sinica 201 5，50(11)：I4741479 文件之，其必须要严格遵从相应的指南及标准进 行注释。如递交的SDTM aCRF要命名为“acrpdf”， 并以PDF格式，和SDTM数据集一起存储在指定文 件夹卜等 一1。 如图3所示，在SDTM aCRF中只需要标注域名、 变量 即可， 需要对变量的格式

25、和编码进行标注。 管存在水平结构表和垂直结构表的区别，但 CDASH和SDTM的变量命名是有一定的相关关系 的，总结为：CDASH数据收集的变量应与SDTM 结构的变量有对应关系：当该变量同时出现在 CDASH和SDTM IG中 变量采用SDTM的变量命 名原则：如果在SDTM IG巾没有规定CDASH_【】丁 自主命名。 如图4所示，本文以生命体征表的变量从CDASH 到SDTM变量映射过程举例，表巾大部分CDASH变 量是可以直接映射至SDTM数据集中的(黑色加粗 变量钇)；变量“VSPERF”，代表是否进行生命体征 检测，当其采集的数据为“否”时，映射至SDTM时 即为“VSSTAT”：

26、变量“VSDAT”和“VSTIM” 代表生命体征检测日期和时问，映射至SDTM时即 合并为“VSDTC”：而由于变量“VSCLSIG”(生 命体 柃测结果临床意义判定)不包含在SDTM中 VS标准域rl1，则在映射至SDTM时，需要进入补 充数据集“SUPPVS”巾。更多详细内容，请参见 CDISC官方发布的最新版临床数据采集协调标准， 研究数据列表模型以及研究数据列表模型用户指南 (SDTMIG)I引。 图4 ，卜命体征表变艟从CDASH到SDTM映射 基于SDTM标准的CRF注释主要遵从FDA发 布的临床研究数据技术致性指南和CDISC发 布的SDTM源数据递交指南这两个指导性文件， 本文

27、摘取一些主要的规定阐述如F： 注释的变量名必须大写。 对那些已经在CRF中收集，但不包含在递 交的数据集巾的数据，需要在CRF中标注出“NOT SUBMITTED”。 注释的内容要在PDF文件中以文本格式呈 现，H|在通用的PDF浏览器巾用搜索功能可以检索 得到，注释 能在打印出来的CRF上手写后扫描成 PDF文件。 所有标注变量 和域名的文本皆须大写，且 标注的内容要尽量避免覆盖CRF原有文字。 对于重复出现的表格，在CRF巾只需要标注 一次即可。 对于域名的标记文本，要适当的稍大于标记 变量名称的文本，域名注释由2个大写字母及其代 表的数据集英文全称组成，如图3所示、生命体征数 据集的域名

28、标注为“VS=vital signs”。 标注的文本配色(文字本身颜色及背景色) 要尽量统一，如一个表格巾包含多个域的数据，町以 适当使用不同配色加以区分。 递交的SDTM aCRF文件，应该包含两种书 签(bookmark)，一种为按照数据采集的时问顺序书 签，另一种为按照数据表格的字母顺序排序的 仆签， 以方便数据审核人员阅读。此外，除两种电子书签以 外，还应在递交的SDTM aCRF卣页列 各表格目录， 以方便审核人员把aCRF打印 来阅读。 对于SDTM aCRF更详细的规定，可以参考前文 提到两个指南，都可以在FDA和CDISC的官方 站 免费下载。 5讨论 尽管由于我国临床试验数据

29、管理起步相较于欧 美等发达国家较晚，aCRF并 是在所有的公司或临 床试验中广泛使用 而且在对CRF进行注释的过程中， 存在数据标准小统一和标注内容不规范等问题。但随 着我国国家食品药品监督管理总局对数据质量的H 益重视，在临床试验中数据采集和数据核查在确保数 据质量方面起着不可忽视的关键作用，而aCRF则是 在规范临床试验数据库和每个数据集信息采集方法 等方面都起到很重要的作用。同时aCRF对于临床数 据管理人员、统计程序和分析人员等在数据采集和处 理时也具有重要的指导意义。另方面，随着CDISC 标准在国内的深入推f ，基于CDISC标准的aCRF 的广泛应用也是大势所趋。 Referen

30、ces 1 FDAStudy Data Specifications【S】，version 2020I 2 王宏伟等：基于CDISC标准的病例报告表注释流程及方法 1479 CDMC开展专业交流，浓厚临床研究学术氛围 自成立以来CDMC与药物信息协会(DIA)有着广泛而卓有成效的学术交流和合作。利用DIA年会平台， CDMC分别支持协办了DIA的2014年和2015年年会三个CDM主题专场。在2014年的DIA年会上，CDMC 协办的主题专场有临床数据管理全球法规的现状和趋势，邀请了来自英国监管当局，美国专家和国内专家就近 年来国内外相继出台的临床试验数据管理监管指南作了介绍和讨论：临床研究数

31、据标准化一CDISC标准及实践， 就监管机构、业界和相关领域对临床试验的数据标准的重视、观察和实践，内容包括我国监管机构近期在数据标 准化方面的考虑、关键问题、相关政策和技术指导、数据标准化对监管机构和业界的机会和挑战，以及如何在 该领域取得成功开展了讨论。同时，有关专家还各自分享一些最新案例研究和和前沿实践：临床数据管理对风险 监测的作用，就基于风险的临床试验监查方法开展了广泛的讨论，并对基于风险的临床试验监查方法会给临床 管理的带来什么样的显著影响，以及临床数据的质量和诚信，数据经理会面对什么样的挑战和职业价值等方面 进行了交流。最后，通过基于风险监查的研究实例，从数据经理的角度向与会者介

32、绍了如何在减少传统的现场监 查以及源文件核查的情况下确保数据的完整性。在2015年的DIA年会上，CDMC的主题专场包括临床试验数据 质量和真实完整性，就临床试验数据质量和真实完整性的国内外监管要求和趋势等方面开展了热烈的讨论，为 参会者能在他们的实际工作中更好地把控和提高临床试验数据质量提供了视野和思路：变化中的临床试验管理 的角色和职责和数据管理，就临床试验监管要求和技术的不断发展，如何在新形势下更好的发挥数据管理在临 床试验中的角色和作用展开了广泛的讨论，使数据管理人员能更清楚地认识和掌握自己所面临的挑战和未来职 业生涯职责的变化；统计分析在临床试验中的合作分工，就统计与数据管理的关系，

33、分析和各自在临床试验中 的角色和职责作出了系统而详尽的分析。除了DIA年会CDM专场外，2014年的DIA年会前，CDMC还协助举 办了一场年会会前专题培训，即临床试验数据管理中的项目管理；2015年的DIA年会会前CDMC协助举办的培 训专题是“如何完成CDISC合规的CRF变量命名”的主题培训。此外，CDMC和DIA还分别在2014年合作举 办了“理解和实施EDC临床试验中的临床数据管理”、“临床试验病例报告的设计和挑战”和“临床研究的数据 质量和真实完整性”的专题培训班，及“临床研究中的EDC技术及其实施”的网络培训专场。在2015年，CDMC 和DIA也举行了“运用先进技术完成临床试验

34、数据核查：目前挑战和经验教训”和“不同治疗领域的临床数据 采集和管理挑战”的专题培训班，及“MedDRA编码”的网络培训专场。 不仅与DIA在学术探讨和交流方面有着成功的合作之外，CDMC还与中国临床肿瘤学会(CSCO)合作，与 2014年9月在厦门的CSCO年会上联合举办了“以数据管理为核心肿瘤临床试验规范化运作”的专场，受到了 与会者的好评。在国际合作方面，CDMC于2015年派员参加了在日本举行的DIA临床数据研讨年会，并在会上 就“中国临床数据管理的监管要求动向”发言，详尽而系统地介绍了我国临床试验数据管理的监管标准和要求， 并首次向国外同行介绍了CDMC的宗旨、目标和学术活动概貌。在2015年9月在美国举办的美国临床数据管 理学会(SCDM)年会上。CDMC和印度同行一起支持举办了“中印临床数据管理外包”的专题研讨会，对我国 临床试验数据管理监管要求和发展趋势，以及数据管理的外包现状和优势做了系统地阐述，使国际同行对我国 临床试验数据管理水平和质量有了深刻而良好的印象。 (刘川，胥煜，宋宇飞撰稿)