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3药物的杂质检查(第三章).ppt

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资源描述

1、,一、杂质种类及来源,杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的物质。药物中存在的杂质不仅可以影响药物的质量,而且还可以反映出生产贮藏等过程中存在的问题。因杂质的多少反映药物的纯度高低,所以药物的杂质检查又称为纯度检查。,第一节 药物的杂质及其来源,(一)杂质的种类,药物中的杂质按来源分为,一般杂质:在自然界分布广,容易引入药物中的物质 。如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。 其检查方法收载在药典的附录中,2. 特殊杂质:指在有关药物生产或贮藏过程中,因其生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。随药物的品种而异,如:Asp

2、irin中的游离水杨酸、甾体激素中的其他甾体,检查方法收载在药典正文各药品的质量标准中,按结构分为无机杂质与有机杂质,按性质分为信号杂质和有害杂质,信号杂质本身一般无害,但其含量的多少可反映出药物的纯度水平,如含量过高,表明药物的纯度差。如氯化物、硫酸盐等属于信号杂质。有害杂质如砷盐、重金属、氰化物对人体有害,在质量标准中要严格控制。,(二)药物中杂质的来源,1. 生产过程中引入,(1)原料、反应中间体及副产物,(2)试剂、溶剂、催化剂类,(3)生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质(AsPbFe),2 贮藏过程中引入,(1) 保管不善或贮存时间过长,(2) 包装不当

3、,二、杂质限量检查及其计算,(一)杂质的限量检查,在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量. 通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示,限量检查方法有以下三种:,对照法 灵敏度法 比较法,(二) 杂质限量的有关计算,S,式中 L杂质限量,%(或mg/kg);c标准溶液浓度,mg/ml(或g/ml);V标准溶液的体积,mL;S供试品取样量,g。,第三节 一般杂质检查,第二节 一般杂质检查,一、氯化物检查法,1.原理 对照法,2.操作方法,取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成25mL(溶液如显碱性,可滴加硝酸使成中性),再加稀硝酸10mL;溶液如不澄清,应滤过

4、;置50mL纳氏比色管中,加水使成约40mL,摇匀,即得供试液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液,置50mL纳氏比色管中,加稀硝酸10mL,加水使成40mL,摇匀,即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中,分别加入硝酸银试液1.0mL,用水稀释至50mL,摇匀,在暗处放置5min,同置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比较,即得。,3.注意事项,使用的标准氯化钠溶液每1mL相当于10g的Cl-。测定条件下,氯化物浓度以50mL中含5080g的Cl-为宜,相当于标准氯化钠溶液58mL。此范围内氯化物所显浑浊度明显,便于比较。应以此计算供试品取样量范围。,加硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银及氧化

5、银沉淀的干扰,且可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50mL供试溶液中含稀硝酸10mL为宜。 供试品溶液如不澄明,可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中氯化物后再滤过。,供试品如带颜色,常采用内消色法处理,即取供试品溶液两份,分置50mL纳氏比色管中,一份加硝酸银试液1.0mL,摇匀,放置10min,如显浑浊,可反复过滤,至滤液完全澄清,再加规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50mL,摇匀,在暗处放置5min,作为对照溶液;另一份加硝酸银试液1.0mL与水适量使成50mL,摇匀,在暗处放置5min,对两管进行比浊。此外,也可采用外消色法,即加入某种试剂,使供试液褪色后再检查。,操作时的温度一般

6、控制在3040,以产生最大的浑浊度,结果也较恒定;若在20以下,生成氯化银浑浊的速度较慢,也不恒定。检查氯化物时,应按规定操作程序进行,先制成约40mL水溶液后,再加硝酸银试液,以免在较大浓度的氯化物存在时产生沉淀,影响比浊结果。加入硝酸银试液后,宜缓慢地混匀,如过快则生成的浑浊减少。另外,标准管与供试管必须平行进行实验,如加入试剂的程序及放置时间应一致,所用纳氏比色管的规格一致,比浊时同置于黑色衬底上自上而下观察。,二、硫酸盐检查法,(一)原理 对照法,2操作方法,取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成约40mL(溶液如显碱性,可滴加盐酸使成中性);溶液如不澄清,应滤过;置50mL纳氏比色

7、管中,加稀盐酸2mL,摇匀,即得供试液。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液,置50mL纳氏比色管中,加水使成约40mL,加稀盐酸2mL,摇匀,即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中,分别加入25%氯化钡溶液5mL,用水稀释成50mL,充分摇匀,放置10min,同置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比较,即得。,3注意事项,每1mL标准硫酸钾溶液相当于100g的SO42-。 供试品溶液加入盐酸使成酸性,可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀生成,影响比浊。但酸度过大可使硫酸钡溶解,降低检查灵敏度,以50mL供试中含2mL稀盐酸为宜。 采用25%氯化钡溶液,呈现的浑浊度较稳定,使用时不必新配。 供试溶液如需滤

8、过,应先用盐酸使成酸性的蒸溜水洗净滤纸中硫酸盐。,供试品如有色,采用内消色法处理,即取供试品溶液两份,分置50mL纳氏比色管中,一份加25%氯化钡溶液5mL,摇匀,放置10min,如显浑浊,可反复过滤,至滤液完全澄清,再加规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50mL,摇匀,在暗处放置10min,作为对照溶液;另一份加25%氯化钡溶液5mL与水适量使成50mL,摇匀,放置10min,按上述方法对照溶液比较,即得。 温度对浑浊有影响,操作温度一般控制在2530,若温度太低,产生的白色浑浊既慢又少,且不稳定。故室温低于10时应将比色管在2530水浴中放置10min,再进行比较。,三、铁盐检查法,(一)

9、硫氰酸盐法,1. 原理,2 . 检查方法 药典附录除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品:,3ml,HNO3,与 标准铁溶液一定量制成的对照溶液(取各药品项下规定量的标准铁溶液,置 50ml纳氏比色管中,加水使成25ml,加稀盐酸 4ml与(NH4)2S2O8 50mg,用水稀释使成 35ml后,加30% NH4SCN溶液3ml,再加水适量稀释成 50ml,摇匀)比较,即得。,(二)巯基醋酸法,本法灵敏度较高,但试剂较贵,四、重金属检查法,以铅为代表,共有4种检查方法,系指在实验条件下,能与CH3CSNH2或Na2S作用显色的金属杂质。 如银、铅、汞、铜、镉、铋、锡、砷、锑、镍、钴、锌等,第

10、一法 硫代乙酰胺法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物,1. 原理,悬浊液,2.操作方法,除另有规定外,取25ml 纳氏比色管三支,甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml 后,加水或各品种项下规定的溶剂稀释成25ml,乙管中加入按各品种项下规定的方法制成的供试液25ml,丙管中加入与甲管相同量的标准铅溶液后,再加入与乙管相同量的按各品种项下规定的方法制成的供试液,加水或各品种项下规定的溶剂使成25ml; 若供试液带颜色,可在甲管与丙管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液,使之均与乙管一致;再在甲乙丙三管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀,放置2 分钟,同置白纸上,自上

11、向下透视,当丙管中显出的颜色不浅于甲管时,乙管中显出的颜色与甲管比较,不得更深。 如丙管中显出的颜色浅于甲管,应取样按第二法重新检查。,第二法,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。,1. 原理:500600炽灼,使有机结合的重金属游离,经处理后,依第一法检查。,2. 操作方法,H2SO4,进一步消化,溶解,(三)第三法 硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。,1. 原理 对照法,悬浊液,2.方法,取供试品适量,加氢氧化钠试液5mL与水20mL溶解后,置纳氏比色管中,加硫化钠试液5滴,摇匀,与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较,

12、不得更深。,(四)第四法 微孔滤膜法,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。1.原理重金属限量低时,用纳氏比色管难以观察,改用微孔滤膜滤过,使重金属硫化物沉集于滤膜形成色斑,与标准铅斑比较,可提高检查灵敏度。依第一法检查,经微孔滤膜过滤后比较色斑。,微孔滤膜法检查重金属装置A滤器上盖;B接头;C垫;D滤膜(用前在水中浸泡24小时以上);E尼龙垫网;F滤器下部,五、砷盐检查法,(一)古蔡法,As有毒须严格控制,常有2种方法,1. 原理,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑,与2ml 标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,古蔡法,2. 操作方法,(1)标准砷斑用2ml 标准砷溶液制备,(2)供

13、试品需经有机破坏,则标准砷溶液应平行操作,古蔡法,古蔡法检砷装置 A-砷化氢发生瓶; B-中空磨口塞; C-导气管; D-具孔的有机玻璃旋塞; E-具孔的有机玻璃旋塞盖,3.注意事项,若供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等,在酸性溶液中生成硫化氢或二氧化硫气体,与溴化汞作用生成黑色硫化汞或金属汞,干扰比色。应先加硝酸处理,使氧化成无干扰的硫酸盐,过量的硝酸及产生的氮的氧化物应蒸干除尽。 供试品若为铁盐,不仅消耗还原剂,影响测定条件,且能氧化砷化氢。应先加酸性氯化亚锡试液,将Fe3+还原为Fe2+,再依法检查。 供试品若为强氧化剂或在酸性溶液中能产生强氧化性物质者,如亚硝酸钠在酸性溶液中能产生

14、亚硝酸和硝酸,不仅消耗锌粒且产生氮的氧化物氧化新生态的氢,影响砷化氢的生成。因此,需加入硫酸先行分解后依法测定。,具环状结构的有机药物,因砷可能以共价键与其结合,需进行有机破坏后再检查,常用的有机破坏法有碱破坏法和酸破坏法。 若供式品需经有机破坏后再行检砷,则制备标准砷斑时,应取标准砷溶液2.0mL代替供试品,照各品种项下规定的方法同法处理后,依法制备标准砷斑。 砷斑遇光、热及湿气则褪色。如需保存,可将砷斑在石蜡饱和的石油醚溶液中浸过晾干或避光置于干燥器内,也可将砷斑用滤纸包好夹在记录本中保存。,(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法( Ag-DDC法),原理:对照法,砷化氢与Ag-DDC溶液作用,还

15、原 AgDDC为红色胶态银,直接比色或于510nm波长处测定吸收度,进行比较。,a 灵敏度高 0.5 g As/30ml b 可仪器测定, 还可定量c Sb干扰小,Ag-DDC法检砷装置A-砷化氢发生瓶; B-中空磨口塞; C-导气管; D-平底玻璃管,用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。,本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,六、硫化物检查法,硫化物为有毒物质。 原理:硫化物与盐酸作用产生硫化氢气体,遇醋酸铅试纸产生棕色的硫化铅“硫斑”,与一定量标准硫化钠溶液在相同条件下生成的硫斑比较,判断供试品中硫化物是否符合限量规定。 仪器装置同古蔡法检砷装置,但导气管中不装醋酸铅棉花,

16、溴化汞试纸改用醋酸铅试纸。反应温度为8090水浴中加热10min。,七、硒盐检查法,药物中混入的微量硒主要来自生产中使用的试剂。元素状态的硒无毒,但硒化物(二氧化物)有剧毒,因此对有可能引入硒的药物要对残留硒进行限量检查。 检查时先将有机药物用氧瓶燃烧法进行有机破坏,使硒成为高价氧化物(SeO3),被硝酸溶液吸收,再用盐酸羟胺将Se6+还原为Se4+,在pH2.02的条件下,加二氨基萘试液反应100min,生成4,5-苯并苯硒二唑,用环己烷提取后在378nm波长处测定吸收度,结果应不大于对照液的吸收度。,检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。1. 原理

17、样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣(硫酸灰分),八、炽灼残渣检查法,2. 操作方法,九、干燥失重测定法,干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量,主要是水分,也包括其它挥发性物质。,(一)常压恒温干燥法,适用于受热较稳定的药物。 干燥温度:105。 取供试品,混合均匀(如为较大的结晶,应先迅速捣碎使成2mm 以下的小粒),取约1g 或各品种项下规定的重量,置与供试品相同条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中,精密称定,除另有规定外,在105干燥至恒重(两次干燥后的重量差在0.3mg以下)。 由减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。,(二)干燥剂干燥法,适用于受热易分解

18、、易挥发的供试品。 将供试品置干燥器中,利用干燥器内的干燥剂吸收水分至恒重。干燥剂应保持在有效状态。 常用的干燥剂有硅胶、无水氯化钙、硫酸和五氧化二磷。,(三)减压干燥法,适用于熔点低、受热不稳定及水分难去除的药物。 使用减压干燥器或恒温减压干燥箱,控制压力在2.67kPa(20mmHg)以下,使药物中水分在减压下以较低的干燥温度和较短的干燥时间内得以排除。,十、水分测定法,药品中的水包括结晶水和吸附水。 过多的水分不仅使药物的有效成分含量降低,还易使药物水解、霉变,影响其理化性状和生理作用。 中国药典(2010)采用卡尔-费休(Karl Fischer、简称费休)法和甲苯法测定。,原理: 采

19、用由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例组成的费休氏试液作标准滴定液。利用碘氧化二氧化硫时,需一定量水分参加反应。 I2SO2H2O 2HISO3 因上述反应可逆,加无水吡啶和无水甲醇使反应顺利进行。总反应为 I2SO23C5H5N+CH3OH+H2O 2 C5H5N HIC5H5N HSO4 CH3,判断滴定终点的方法: 自身作指示剂,即利用碘的颜色指示终点,终点前溶液呈浅黄色,终点时为红棕色(微过量的费休试剂中碘的颜色)。 永停滴定法:按永停滴定法操作,终点时电流计指针突然偏转,并持续数分钟不退回。,十一、溶液颜色检查法,不溶性杂质的生产和贮存过程都会生成有色杂质,目视法、吸光度法和色差计法

20、,ChP(2010)采用三种方法检查。,标准比色液,(一)目视比色法 与标准比色液比较,黄色 (0.800mg /mL) K2Cr2O7; 红色 (59.5mg/mL CoCl2.6H2O);蓝色 (62.4 mg/mL CuSO4.5H2O),标准比色液,(二) 分光光度法 单一波长定量,用分光光度法检查有色杂质,通过测定溶液的吸收度,反映溶液的颜色变化。 测定时,取一定量供试品,加水溶解,必要时滤过,滤液照分光光度法于规定波长处测定吸收度,不得超过规定值。,如维生素C易受外界条件影响而变色,规定取本品3.0g,加水15mL,振摇使溶解,溶液经4号垂熔玻璃漏斗滤过,滤液于420nm波长处测定

21、吸收度,不得过0.03。,(三) 色差计法 全波长范围定量,通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值,对其颜色进行定量表述和分析的方法。,测定时除另有规定外,用水对仪器进行校准。取按各品种项下规定的方法制得的供试品溶液和标准比色液,置仪器上进行测定,供试品溶液与水的色差值应 不超过相应色调的标准比色液与水的色差值 。 也可以将预先测定好的各色调色号的标准比色液对水的标准色差值 输入到仪器,然后直接测量供试品溶液对水的色差值 ;若 ,供试品溶液颜色合格,反之为不合格。,十二、易炭化物检查法,检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的有机杂质。此类杂质多数结构未知,用硫酸呈色的方法可以简便地控制此类

22、杂质的总量。,检查时取内径一致的比色管两支;甲管中加放各品种项下规定的对照液5mL;乙管中加94.5%95.5%(g/g)硫酸5mL后,分次缓缓加入规定量的供试品,振摇使溶解。除另有规定外,静置15min后,将两管同置白色背景前,平视观察,乙管中所显颜色不得较甲管更深。,对照液: (1)“溶液颜色检查”项下的标准比色液; (2)由比色用氯化钴液,比色用重铬酸钾液,比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液;(3)高锰酸钾液 比色:同置白色背景前,平视观察比较,十三、溶液澄清度检查法,检查药品溶液中的微量不溶性杂质,在一定程度上可反映药品的质量和生产工艺水平,对于注射用原料药,检查其溶液的澄清度尤为重

23、要。,标准比浊液:硫酸肼+乌洛托品,白色浑浊的甲醛腙,1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液(5个级号),澄清度标准溶液配制,十四、酸碱度检查法,酸度、碱度、酸碱度、水溶性酸、水溶性碱、游离碱和pH值都是衡量药物中的酸碱性杂质的。,酸碱滴定法 指示剂法 pH值测定法,具体方法,1.酸碱滴定法,在规定的指示液条件下,用规定浓度的酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质,以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。,如检查氯化钠的酸碱度:取本品5.0g,加水50mL溶解后,加溴麝香草酚蓝指示液2滴,如显黄色(示为酸性), 加氢氧化钠滴定液(0.02m

24、ol/L)0.10mL,变为蓝色;如显蓝色或绿色(示为碱性),加盐酸滴定液0.02mol/L)0.20mL,应变为黄色。表明本品100g中所含酸性杂质的限量为0.04mmol;或所含碱性杂质的限量为0.08mmol。,2.指示液法,将一定量指示液的变色pH范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。如纯化水的酸碱度检查:取本品10mL加甲基红指示剂(pH=4.26.3,红黄)2滴,不得显红色(以控制其酸度);另取10mL,加溴麝香草酚蓝指示液(pH=6.07.6,黄蓝)5滴,不得显蓝色(以控制其碱度),故纯化水的酸碱度控制在pH=4.27.6。,3. pH测定法,用酸度计测定供试品溶液的pH,衡量其

25、酸碱性杂质是否符合限量规定。该法准确度高,对酸碱度要求较严的注射剂、供配制注射剂用的原料药以及酸碱度大小会明显影响其稳定性的药物,采用该法检查酸碱度。如注射用水的pH按该法检查应为5.07.0。,特殊杂质的检查法,一、利用药物与杂质在物理或物理化学性质上的差异进行检查,1.气味及挥发性差异,药物(特别是挥发性药物)中存在的具有特殊气味的杂质,可从其特殊的气味判断该杂质的存在。,某些药物无色,但其分解产物有色,或在生产中引入了有色的杂质,通过检查药物溶液的颜色可控制有色杂质的量。,2.颜色差异,有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱溶液中,而其杂质不溶;反之,杂质可溶而药物不溶,利用这种溶解行为的差

26、异可检查药物中的杂质。 例:葡萄糖中糊精的检查,3.溶解行为的差异,1. 药物有旋光度而杂质没有 例:黄体酮在乙醇中+186 +198 ,4.旋光性质的差异,2. 杂质有旋光度而药物没有 例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4 ,5对光选择性的吸收差异,利用药物在某一波长处无吸收,而杂质有吸收的性质差异进行检查。,6吸附或分配性质的差异,利用药物与杂质被一定的吸附剂和被一定的洗脱剂可解吸附的性质之差异,或在不相混溶(或部分混溶)的溶剂中分配比的不同加以分离和检查。,1 酸碱性的差异 例:苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查甲基橙不得显红色,2 氧化还原性的差异 利用药物与

27、杂质在氧化还原性质上的差异进行检查。,二、利用药物与杂质在化学性质上的 差异进行检查,3 杂质与一定试剂反应产生沉淀 利用药物中存在的杂质与一定的试剂产生沉淀来检查药物中存在的杂质。如咖啡因中生物碱检查,咖啡因对碘化汞钾试液不产生沉淀反应,其他生物碱产生沉淀反应的性质差异进行检查。,4.杂质与一定的试剂产生颜色,利用药物中存在的杂质与一定的试剂产生颜色来检查药物中存在的杂质,根据限量要求,可规定一定条件下不得产生某种颜色,或对呈现的颜色用目视比色或用分光光度法测定其吸收度。 例如阿司匹林中检查游离水杨酸,即利用水杨酸与硫酸铁铵反应产生紫堇色配合物进行限量检查。,5杂质与一定的试剂产生气体,某些

28、药物中的氨化合物或铵盐在碱性条件下加热,如有铵盐存在,则可分解放出氨,它遇碱性碘化汞钾试液显色,而药物本身不显色;又如药物中若有微量硫化物存在,利用其在酸性条件下生成硫化氢气体放出,遇湿的醋酸铅试纸形成棕黑色的硫斑来检查杂质。,三、色谱法(一) 薄层色谱法(TLC)(二) 高效液相色谱法(HPLC)(三)气相色谱法(GC),根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同 (Rf 值的差异), 加以分离和检查.,(一) 薄层色谱法 (TLC),1) 杂质对照品法,根据杂质限量,取一定浓度已知杂质的对照品溶液和供试品溶液,分别点在同一硅胶(或其它吸附剂)薄层板上,展开和定位后,检查供试品中所

29、含该杂质的斑点颜色,不得超过相应的杂质对照品斑点。,常用方法,当杂质的结构不能确定或无杂质的对照品时,可采用此法。将供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液,与供试品溶液分别点加在同一薄层板上,展开和定位后,检查供试品中所含该杂质的斑点颜色,不得深于对照溶液所显主斑点颜色。,2)主成分自身对照法,(二) 高效液相色谱法(HPLC),特点 分离效能高、应用范围广, 能准确、快速、分离分析同时进行,面积归一化法,供试品溶液经高效液相色谱分离后,测定各杂质及药物的峰面积,计算各杂质峰面积及其总和占总峰面积的百分率,不得超过规定的限量。如盐酸克林霉素中有关物质的检查。,主成分自身对照法,当杂质峰

30、面积与主成分峰面积相差悬殊时,采用该法。检查时,将供试品溶液稀释成一定浓度的溶液,作为对照溶液。分别取供试品溶液和对照溶液进样,将供试品溶液中各杂质峰面积及其总和,与对照溶液主成分峰面积比较,以控制供试品中杂质的量。,内标法测定供试品中杂质的总量限度,采用不加校正因子的峰面积法。选用的内标物质是一种与被测定组分结构不同但很相似的纯物质。,内标法加校正因子测定供试品中某个杂质或主成分含量,按各品种项下规定,精密称(量)取杂质对照品和内标物质,分别配成溶液,精密量取各溶液,配成校正因子测定用的对照溶液。取一定量注入仪器,记录色谱图,测量对照品和内标物质的峰面积或峰高,计算出校正因子。再将含有内标物

31、质的供试品溶液,注入仪器,记录色谱图,测量供试品中杂质(或主成分)和内标物质的峰面积或峰高,采用校正因子的内标法计算公式计算杂质(或主成分)含量。,外标法测定供试品中某个杂质或主成分含量,按各品种项下的规定,精密称(量)取杂质对照品和供试品,分别配制成溶液,精密量取一定量,注入仪器,记录色谱图,测量对照品和供试品待测成分的峰面积或峰高,采用比较法计算该杂质(或主成分)的含量。,(三) 气相色谱法,气相色谱法主要用于药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查。检查的方法与高效液相色谱法相同。,1. 紫外分光光度法2.可见分光光度法,四、分光光度法,1.紫外分光光度法 利用药物和待检杂质对光选择吸收性

32、质的差异进行,例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查,规定:A310nm0.05,方 法,限量计算,杂质限量 % =,例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查,肾上腺酮的,C(g/100mL)=A/E1%1cm,2比色法,药物中所含杂质与试剂反应呈现的颜色与限量杂质对照品经同法处理后所呈的颜色,用目视法直接比较或用分光光度计测定吸收度后进行比较。如维生素K1中检查甲萘醌,就是利用其杂质能与氰基醋酸乙酯显蓝色,与含一定量对照品的对照液同法处理后进行目视比色,以确定维生素K1中所含杂质甲萘醌是否超过限量。,3原子吸收分光光度法,原子吸收分光光度法用于杂质限量检查时,按下法进行:取供试品按规定配制成供试溶液;另取等量的供试品,加入限量的待测元素溶液,制备成对照溶液。先将对照溶液喷入火焰,调节仪器使具有合适的读数a;在相同条件下测定供试液B,记录其读数b。则 b相当于供试品溶液中待检元素的含量,(ab)相当于对照溶液中按限量加入的待检元素的量。当b(ab)时,表示供试品中所含杂质元素符合规定,反之,为不合格。,4红外分光光度法,某些多晶型药物由于晶型结构不同,某些化学键的键长、键角发生不同程度的变化,可导致红外吸收光谱中的某些特征带的频率、峰形和强度出现显著差异。因此可用红外吸收分光光度法检查药品中低效或无效晶型。,

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