1、急性脑梗死的溶栓治疗时间窗及其病理生理贺茂林 陈清棠中图分类号：R743.33 文献标识码：C 文章编号：10030603(2000)05031503溶栓治疗是当今急性脑梗死的一个最主要研究课题。 约80%90% 急性脑梗 死是血栓堵塞脑动脉所致，而溶解血栓可特异性地逆转此病理过程。溶栓治疗急性脑梗死 的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组 织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。在缺血脑组织出现坏死之前进 行溶栓治疗才有意义。1 概 述脑组织对缺血的耐受性特别差。脑血流(CBF)供给一旦发生障碍，很 快就会出现神经功能异常；缺血达一定程
2、度后，脑细胞就不可避免地发生缺血坏死。局部脑 组织对缺血较全脑缺血的耐受时间要长。实际上，局部脑缺血中心缺血区很快也发生坏死， 只是缺血周边半暗带区对缺血的耐受时间较长。因此，溶栓治疗的主要目的是挽救那些尚未 坏死的缺血周边半暗带区脑组织。缺血性脑卒中可进行有效治疗的时间称为治疗时间窗。有许多因素可以影响急性脑梗死的溶 栓治疗时间窗。不同个体的溶栓治疗时间窗存在较大的个体差异。根据现有的研究资料 来看，急性脑梗死发病3小时内绝大多数患者采用溶栓治疗是有效的；发病36小时大部分 溶栓治疗可能有效；发病612小时小部分溶栓治疗也可能有效。但急性脑梗死溶栓治疗时间 窗有待于目前正在进行的大规模、多中
3、心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果来确定。2 脑的正常血供和氧代谢脑是全身需氧、需血最多的器官。脑的重量虽只占体重的2%，但脑的耗氧量为总耗氧量的 23%，CBF 占全身血流量的15%。在安静状态下，正常 CBF 约为55 ml 。 min1。 100 g1 ；CBF 携氧量440 mol 。 min1。 100 g1 ；脑耗氧量 为 156 mol。 min1。 100 g1 。脑需血、需氧量如此之多，是由于其代 谢特别旺盛，需要不断地大量耗能所致，表现在静息状态包括睡眠时仍有频繁的脑电活动， 即脑神经细胞膜不停地去极化和复极变化，离子泵不停地工作，以及合成乙酰胆碱等突触传 递所必需的物
4、质。由于脑是机体氧代谢最旺盛的器官，因而对缺血缺氧的耐受性最差。脑组织几乎没有能量物质的储存。脑的血供一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于血液中的 氧将在812秒内完全耗尽，储存在组织中的少量能量物质，如 ATP、磷酸肌酸等将在2分钟内 完全耗完。因此，脑功能和结构的完整必须依靠正常血氧和血糖的连续供应。人体从外界吸入氧气，氧到达脑组织为脑细胞所利用，是一个复杂的过程。毛细血管床中的 氧弥散到脑组织、细胞和线粒体，其动力是氧分压梯度。正常脑动脉血氧分压为12.01 2.7 kPa(1 kPa=7.5 mmHg), 脑静脉血氧分压为4.75.3 kPa, 脑毛细血管血氧分 压约为8.7 kPa。微
5、电极研究表明，正常脑细胞线粒体的氧分压仅为0.7 kPa。脑 静脉血氧分压迅速下降至2.73.3 kPa 时，将出现持久性昏迷。说明氧从毛细血管弥 散 到线粒体需要相当大的氧分压梯度，才能维持正常脑功能。故正常脑组织从血液中实际可利 用的氧要比血液所携带的氧量要少许多。3 全脑缺血研究在人类，完全中断脑供血6秒，出现意识丧失。心脏停搏10秒自发脑电活动消失，5分钟即开 始产生永久性的脑细胞损害。在正常血糖水平时，全脑缺血1020分钟，产生严重的广泛的 选择性神经元坏死；缺血12小时出现局灶性脑梗死(如尾状核和壳核梗死) 。而高血糖时， 出现脑梗死的时间1小时。脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理
6、演变过程分为2个时相。第1个时相称“突触传递衰竭”。研究表明，脑细胞突触传递衰竭的 CBF 阈值为(182 )ml。 min1。 100 g1 ；相对应的 CBF 有效携氧量阈值为113 mol 。 min 1。 100 g1 。此时，脑自发电活动和诱发电位均消失，产生持续性 意识 丧失。动物实验进一步表明，脑电活动消失后，脑组织并没有立即停止耗氧，仍有血氧连续 进入脑细胞内，虽然血氧供应水平较低，但并没有达到致死的血氧水平。因此，此时只要增 加脑供血供氧，脑功能仍可恢复，脑损害是可逆的。第2个时相为“膜泵衰竭”。脑细胞的生存有赖于细胞内外离子平衡, 细胞内外离子平衡依 靠膜泵功能维持。研究表
7、明,脑细胞离子泵功能衰竭的 CBF 阈值为(102)ml 。 min 1。 100 g1 ；相对应的 CBF 有效携氧量阈值为 50 mol。 min1 。 100 g1 。此时，脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿、坏死等一系 列不可逆的损害 ，故常危及患者生命。临床上常根据脑静脉血氧分压来评估脑组织缺氧缺血的程度。当脑静脉血氧分压4.0 kPa 时，开始出现脑供血不足的症状，此称为脑缺氧缺血的“反应阈”。当脑静脉血氧分压3. 13.3 kPa 时，出现意识丧失，称为“临界阈”。当脑静脉血氧分压2.32.4 kP a 时,脑细胞膜内外氧梯度消失，此时脑细胞再也无法利用氧，以至于有效的血氧供
8、应消失， 产生致死性的脑缺氧，称“致死阈”。4 局部脑缺血研究41 病理形态学研究：应用鼠的大脑中动脉堵塞局灶缺血模型进行研究发现，大脑中动脉堵塞15分钟，出现尾状核 和壳核选择性神经元坏死；大脑中动脉堵塞30分钟，出现尾状核和壳核局灶性梗死和大脑皮 质选择性神经元坏死；大脑中动脉堵塞60分钟，大脑皮质也出现梗死；大脑中动脉堵塞120 180分钟，脑梗死体积与大脑中动脉持续堵塞时基本一致，达到最大梗死体积。但是，不 同动物种属对脑缺血的耐受性差异较大，较高级的哺乳动物研究表明，有些局部脑缺血即使 持续2小时也可以不出现脑梗死；在缺血612小时，脑梗死的体积出现持续扩大。目前 ，在猴的实验研究中
9、可以明确，局部脑缺血48小时血流再灌注可以明显减少脑梗死体 积。42 神经生化和分子生物学研究：脑梗死发病初期，脑缺血中心区由于严重缺血很快发生能量代谢衰竭坏死。这种能量衰竭 坏死所至的最初直接损害，是导致脑梗死形成的最主要原因。脑缺血发生后，在不全缺血区及缺血再灌注区也可产生脑组织细胞坏死。虽已 阐明许多缺血 后神经元损伤的机制，但不同环节的作用及相互关系至今还不十分清楚。目前认为，兴奋性 神经介质所引起的神经损伤是不全缺血区导致脑细胞坏死的一个主要原因。由于缺血后能量 衰竭，神经末梢释放的兴奋性神经介质（主要是谷氨酸）发生转运和再摄取障碍。细胞外液 中的谷氨酸异常增高导致神经元持续去极化，
10、这促使谷氨酸进一步释放，因而造成兴奋性神 经介质在细胞外液中大量积聚。兴奋性神经介质通过激活 N 甲基 D 天冬氨酸(NMDA)、非 NMDA 受体引起一系列神经兴奋毒效应。缺血脑组织在恢复血供后还可继续产生脑损害数小时数日。这种缺血脑组织发生再灌注后 所产生的脑损伤是脑梗死形成的另一个主要途径。缺血脑组织发生再灌注十分常见；而再灌 注损伤不可避免。已知许多因子可以造成再灌注损伤，包括自由基、细胞内 Ca2+超 载、兴奋性神经介质毒效应、一氧化氮、炎性损害和膜磷脂代谢障碍等环节。但活性氧或氧 自由基的大量产生，炎性细胞、炎性介质损害及其继发的微循环障碍，是直接或间接导致 再灌注损伤的主要原因。
11、此外，细胞内 Ca2+超载、大量 Na+细胞内流和氧自由基剧增等均可导致脑组织的基 因程序细胞死亡蛋白（gene programmes cell death proteins ）表达升高，产生细胞凋亡 。细胞凋亡是缺血性脑细胞死亡的一种重要形式，也可能是脑梗死形成的机制之一。43 缺血半暗带：缺血半暗带的理论认为，局部脑缺血存在中心坏死区和缺血周边半暗带；在中心坏死区，局 部脑血流(regional cerebral blood flow，rCBF)非常低下，基本处于CBF 的“膜泵衰竭” 阈水平或阈值之下，因而脑组织在缺血发生后很快出现缺血性坏死。而在缺血周边半暗带 ，rCBF 仍处在“膜泵
12、衰竭” 阈值之上，1035 ml 。 min1。 100 g 1 。因而半暗带区神经功能缺损或基本丧失，但神经细胞仍然存活。此时如果及时恢 复血供，缺血半暗带区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。缺血半暗带的概念是由 Astrup 等于1981年提出的，由于脑组织发生缺血性坏死56小时后才 可见到明显的病理组织学改变，因而从病理形态验证早期缺血半暗带存在困难，这导致人们 开始对缺血半暗带的认识不一致。以后进行了多方面的研究，缺血半暗带的理论最后得到了 病 理生理、生物化学、rCBF、正电子发射断层扫描 (positron emission tomography，PET)等 研究的验证。缺血半暗带
13、和中心坏死区是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度加重和缺血时间延长， 中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带区逐渐缩小。鼠大脑中动脉堵塞局灶缺血模型研究表明， 大脑中动脉堵塞6090分钟时，缺血半暗带区与中心坏死区大致相等；堵塞120分钟时，缺 血半暗带区与中心坏死区的比例约为1：23；堵塞34小时，其比例约为1：45；堵 塞46小时，其比例约为1：1020。PET 对认识缺血半暗带具有很好的作用和巨大的潜力。PET 能对活体进行观察，既能检测表浅 和深部脑组织的 rCBF，也能检测局部脑代谢率。最近，对脑梗死患者 PET 的研究表明，缺血 半暗带区存在与 rCBF 量不相称的过高氧摄取，氧摄取率由
14、正常安静状态下的30%40% 上升至9 0% 100% ，其 pH 约为6.7(正常脑组织 pH 为7.0)。因此，尽管半暗带区 rCBF 下降，由于过高 氧摄取，缺血部分脑组织并不缺氧。但缺血半暗带区总的脑代谢率下降，氧代谢率从正 常130160 mmol 。 min1。 100 g1 降至6080 mmol 。 min1 。 100 g1 ；糖代谢率从25 mmol 。 min1。 100 g1 降至 17 mmol。 min1。 100 g1 。起初轻度 rCBF下降所至的乳酸代谢增多 ，并不导致脑损害；当 rCBF 下降约 50%时，才出现乳酸酸中毒。动态 PET 研究发现，脑梗死患
15、者缺血半暗带区足够维持脑细胞生存的氧摄取和 rCBF，持续存在于脑卒中发病后718小时 ，有些甚至长达48小时。但并没有发现缺血半暗带内最终发展成脑梗死部位的 rCBF、氧摄取 率等与脑梗死的形成存在明显的相关性。表明缺血半暗带脑梗死的形成，除 rCBF 和脑代谢率 外，兴奋性神经介质损伤、再灌注损伤等其它因素也起着非常重要的作用。5 影响溶栓治疗时间窗的因素51 种属：不同种属存在较大的差异。如小鼠局部脑梗死的治疗时间窗 23小时，而猴和人一般认为至少为6小时。52 临床病情：当脑梗死患者出现昏睡、昏迷等严重意识障碍，眼球凝 视麻痹，肢体近段和远段均完全瘫痪，脑 CT 显示低密度改变时，均表
16、明有较短的治疗时间窗 ；而肢体瘫痪等临床病情较轻时，一般治疗时间窗较长。53 脑梗死类型：心房颤动所致的心源性脑栓塞患者 ，栓子常较大，多堵塞颈内动脉和大脑中动脉主干，迅速造成严重脑缺血，若此时患者上下 肢均较完全瘫痪，治疗时间窗常在34小时。而对于血管闭塞不全的脑血栓形成患者，由于 局部脑缺血相对较轻，溶栓治疗时间窗常较长。54 侧支循环状态：如大脑中动脉深穿支闭塞，因是终末动脉，故发生 缺血时侧支循环很差,其供血区脑组织的治疗时间窗常在3小时之内；而大脑中动脉 M2或 M3段 堵塞时，由于大脑皮质有较好的侧支循环，因而不少患者的治疗时间窗可以超过6小时。55 体温和脑代谢率：体温在3742
17、 时，每升高1 脑代谢率约 增加5%。在脑缺血早期，高温和增加脑组织的代谢率可严重加重脑损害，缩短治疗时间窗； 而低 温(2836 )和降低脑组织的代谢率可明显提高脑组织对缺血的耐受性，减少实验动物脑梗 死的体积甚至可达90%，延长治疗时间窗。56 神经保护剂的应用：许多神经保护剂可以明显地延长实验动物缺血 治 疗的时间窗，并可减少短暂性局部缺血造成的脑梗死体积。因而，溶栓治疗联合神经保护剂 治疗有广阔的应用前景。57 脑细胞内外环境：脑细胞内外环境状态与脑组织对缺血的耐受性密 切相关。当患者有水、电解质及酸碱代谢紊乱，低血糖或高血糖等表现时,治疗时间窗明显 缩短。如动脉血糖迅速降至1.05
18、mmol/L 时，本身就可导致患者意识障碍；血糖迅速 降至0.44 mmol/L 时，患者将出现深昏迷。58 CBF 的自身调节功能：平均动脉压在 8.021.3 kPa 时，尚可维 持 CBF 的自身调节功能。超出这个限度或有狭窄的 CBF 自身调节功能时，机体对缺血的耐受性 显著降低，如自发性高血压大鼠对局部脑缺血的耐受性仅为正常血压大鼠的1/21/3 。(本文编辑：孙凤嫔)基金项目：国家“九五” 攻关课题基金资助项目(969060222)作者简介：贺茂林(1962)，男( 汉族)，湖北仙桃人，副教授，副主任医师，硕士研究生导师。贺茂林(北京医科大学第一附属医院神经内科，北京 100034
19、)陈清棠(北京医科大学第一附属医院神经内科，北京 100034)钟子期听懂了俞伯牙的琴音“巍巍乎若高山，荡荡乎若流水”,俞伯牙视其为知音。钟子期死后，面对江边一抔黄土，俞伯牙发出“此曲终兮不复弹，三尺瑶琴为君死”的感慨，摔琴而去，从此，高山流水，知音难觅。红楼里，宝钗与黛玉皆爱宝玉，宝钗看重功名，常拿一些伦理纲常来压制他的不羁与顽劣，黛玉却从未提及这些，因她懂得他的心性，她说“ 你既为我之知己，自然我亦是你之知己”,造化弄人，木石前缘虽是虚空一场，却怀金悼玉，梦萦千古，今日读来依然荡气回肠！不是所有的相遇都可以相知，不是所有的相知都可以永恒。生命里，我们只愿结交那些心性相宜的人，统一的语言，相
20、同的志趣，将彼此的心灵拉近，一份懂得，不言不语，却在默契里滋生。懂得，是两颗心的对望，潜生一种心灵感应，不发一言，便可知会。一声懂得，没有千言万语，却可以令人眸中含泪，心中蕴暖。这世间太多人情薄凉，你是否觉得，有一个真正懂你的人，是一种幸福与慰藉呢？茫茫人海，你不孤单，有人愿与你同运命，共风雨，如此，多好！风懂云的情怀，它，轻轻的吹送，云姿更加漫妙；雪懂梅的寒傲，它，悄悄的绽放，梅骨愈加清奇；泉懂山的伟岸，它，静静的流淌，山林更为葱茂；雨懂花的心思，它，无声的洒落，花香尤为清绝杏花疏影小楼边，一腔笛韵委婉悠扬；山亭古寺四月间，深涧桃花兀自娇娆；暗香疏影黄昏后，东篱素菊暗香盈袖；柴门冬雪夜归人，红泥火炉绿蚁新醅若懂得，景与物，也相宜。彷徨失意时，一句懂得，是严冬的一场花开春暖，茫然无助时，一句懂得， 是酷暑的一阵清凉细雨，心与心的贴近，皆因一个“懂得”而欣慰，美好。
