1、第八章 药物制剂的设计,2,如何设计？,3,1. 创新药物研发中的制剂设计,4,主要内容,2. 药物制剂设计的基础,3. 处方前研究,4. 药物制剂的优化,4,第一节 创新药物研发中的制剂设计,药物研发的漫长之路,5,剂型与效应关系： 药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。 剂量生物效应 剂量剂型=生物效应 制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。,6,创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：,化合物库的 成药性评价,先导化合物 成药性优化,候选化合物的 处方前研究,处方和制剂 工艺,确定上市 剂型和处方,改良制剂/仿 制产品研究,进入
2、制剂开发后，关键： 根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。 确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design,7,制剂设计新理念-质量源于设计 QbD：Quality by Design 强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。,8,第二节 制剂设计的基础,一、制剂设计的目的 确定适宜的给药途径和剂型(根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质) 选择合适的辅料、制备工艺 优化处方和工艺条件 确定包装，最终形成适合
3、于生产和临床应用的制剂产品。,9,制剂设计的基本原则,安全性(safety)； 有效性(effectiveness)； 可控性(controllability)； 稳定性(stability)； 顺应性(compliance)；,10,二、制剂的给药途径的确定 不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。 根据临床用药目的确定给药途径 眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用 不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。,11,1. 口服给药-特点 胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗 具有自然、方便、安全、患者的顺应性好
4、等优点 起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。,12,1. 口服给药-剂型设计要求 在胃肠道内吸收良好；固体制剂 避免胃肠道的刺激作用； 克服首过效应； 具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小 适于特殊用药人群，如老人、儿童,13,2. 注射给药-特点 药效迅速、生物利用度高、iv 适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人 产生局部定位作用 靶向、长效使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高,14,无针注射剂,15,2. 其他给药途径 经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。 肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积
5、及丰富的毛细血管。,16,第三节 处方前研究,处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。 目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。 可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。 已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获得有关参数。,17,一个药物从合成到最后上市，大致经历： 药理活性的筛选 初步药理学及分析方法研究 处方前工作（preformulation） 处方与制备工艺研究 临床前研究 临床研究 申报工作,18
6、,处方前设计的基本程序,确定及修改处方设计及工艺设计方案,化学结构 光谱及色谱特征 晶型 光学异构体 溶解性 解离性质,稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用,全新药物,已知药物,资料调研分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究,19,20,一、化合物的物理化学性质测定,为什么系统表征？ 化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在体内作用的重要因素 影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）,解离常数pKa 溶解度 分配系数 固有溶出速率,21,1.解离常数pKa 药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收 pKa值可使研究人员应
7、用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示 弱酸性药物 pH=pKa + lgA-/HA 弱碱性药物 pH=pKa + lgB/BH+,22,2.溶解度 药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防
8、止由此带来的不良反应。,23,24,平衡溶解度的测定曲线,25,3.油水分配系数 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。,P =,在油相中药物的质量浓度,在水相中药物的质量浓度,26,一般采用lgP作为参数， lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3在胃肠道较易吸收。 采用摇瓶法测定将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。,27,溶剂系统选择 可选择油、
9、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。 但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。,28,4.固有溶出速率 固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)-药物从固体表面进入溶出介质的速度。 当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固有溶出速率。 测定方法-将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药
10、物浓度，计算溶出度。,29,（一）盐型 （二）多晶型 （三）吸湿性 （四）粉体学性质,二、原料药的固态性质,30,1.盐型 2.多晶型 多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶体在固态时具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。 多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。,31,3.吸湿性 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity） 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）
11、药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。,32,可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价 将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。 通常在2580%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，称为微吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。,33,4.粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸
12、湿性等。 专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。,34,三、稳定性和配伍研究,（一）药用化合物的稳定性 在有效期内保持稳定 在溶液中-可在不同pH值条件考察降解情况，估算出最适pH值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存 固态-采用加速试验法考察降解情况 光敏性药物-可放置在强光下以测定光敏性,35,（二）辅料的配伍研究 固体制剂的配伍研究考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常用热分析法。 液体制剂的配伍研究 建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最
13、稳定的pH值和缓冲液。 注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。 对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。,36,四、处方前生物药剂学研究,新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物药剂学和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。 药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。 药物的吸收 生物药剂学分类系统 侯选化合物的药代动力学,37,(一) 药物的吸收,Absorption-药物从给药部位进入血液循环的过程。作用于全身的药物，药物
14、的吸收是体内药效作用的前提。 预测口服吸收 体外细胞模型：如Caco2细胞模型 体外组织模型：离体肠囊、肠环、肠灌注模型,38,（二）生物药剂学分类系统,根据药物在水中的溶解度(solubility)及经胃肠道的透过性(permeability)将口服药物分为四类: 第一类：高溶解度 高透过性 第二类：低溶解度 高透过性 第三类：高溶解度 低透过性 第四类：低溶解度 低透过性,药物的最大剂量在pH1-7.5，在250ml水溶液中能溶解,药物的口服吸收效率在90%以上,39,第四节 药物制剂的优化,优化法 单纯形优化法 拉式优化法 效应曲面法 实验设计 正交设计 均匀设计 析因设计 星点设计,40,小结,掌握处方前研究的主要内容； 熟悉制剂设计的原则；主要给药途径的特点 了解制剂的优化；质量源于设计；创新药物研发中的制剂设计。,
