1、,第八章 抗生素,第一节 概述,定义 抗生素的来源 分类 作用机制,-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 多肽多烯类 其它类,抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。,抗生素杀菌作用的4种主要机制,抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制,第二节 -内酰胺类抗生素,基本结构及结构特点 青霉素类 头孢菌素类 头
2、霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的结构特点,都有一个四元的-内酰胺环 与N相邻的C上连有一个羧基（除单环-内酰胺外） -内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳青霉烯外） 立体结构特点：两个稠合环非共平面 -内酰胺环上取代基的构型有a和 青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，7R有活性。 含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-,青霉素类,天然青霉素 半合成青霉素,青霉素G的特点,不稳定性 容易产生耐药性 抗菌谱窄 过敏反应,1. 不耐酸（1）在稀酸、室温条件下，发生分子内重排生成青霉二酸，后者进一步分解成青霉胺和青霉醛（2）在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸，后
3、者再降解为青霉醛 2.不耐酶,耐药性产生的机制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,半合成青霉素,耐酸青霉素 耐酶青霉素 既耐酸又耐酶的青霉素 广谱青霉素,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（R）-（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基-7-氧
4、代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物,构效关系,I 6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用。 II 羧基是活性必须基团，不能被取代，可以利用前药原理做成脂 III 6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加药物的稳定性得到耐酶抗生素,IV 3位的两个-CH3不是活性所必需的 V 四元环并五元环的结构是活性所必需的,在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，药物对革兰氏阴性菌作用越强。 耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基，占用较大的空间。 在分子的适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在杂环部
5、位引入甲氧基、卤素得到耐酶药物。,半合成青霉素类药物的合成,基本母核6-APA的合成 具体药物的合成,基本母核6-APA的合成,酰氯法 酸酐法 DCC法,具体药物的合成,用酰氯法合成安苄西林钠 阿莫西林的合成,头孢菌素类,优点：a、稳定性较青霉素类好b、过敏反应发生率较青霉素类低， 且彼此不发生交叉过敏反应。 缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性较弱。b、头孢菌素C口服不吸收,结构改造,I,II,III,IV,I,II,III,IV,在7位进行结构改造,7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩） 7位引入肟（eg：头孢噻肟）,在7位和3位同时进行改造,1. 7位侧链引入亲脂性基团，同
6、时在3位引入杂环（eg：头孢噻啶、头孢唑啉） 2. 7位酰胺的a-位引入亲水性基团，同时改变3位上的取代基（eg：头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多）,利用前药原理将COOH做成前药,5位S原子用生物电子等排体取代,合成,中间体7-ACA和7-ADCA的合成 头孢胺苄的合成,7-ACA的合成,亚硝酰氯法 硅酯法,7-ADCA的合成,头孢胺苄的合成,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯类 单环-内酰胺类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂,氧青霉素 青霉烷砜类,氧青霉素,青霉烷砜类,亚硝酰氯法,硅酯法,第二节 四环素类抗生素,结构通式,不稳定性,4-二甲氨基显碱性，3-烯醇基显酸性
7、6-OH的存在使药物对酸碱不稳定（eg：土霉素、金霉素、四环素不稳定，米诺环素、多西环素稳定性好） 4-二甲氨基易发生差向异构化，若在5位引入-OH位阻基团，则稳定性相对提高。 10-酚羟基和12-位烯醇基的存在可与金属离子螯合成有色络合物。,酸性条件下,碱性条件下,差向异构化,与金属螯合,构效关系,四个环是生物活性所必需的结构，山环素是四环素类药物的药效团。 C11C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要。 6-去羟基可使药物稳定性增加，作用增强。,第四节 氨基糖苷类抗生素,第五节 大环内酯类,不稳定性,结构改造,主要在9-酮、6-OH、8-H上进行（与红霉素A的环合水解机制有关） 9-羰基与羟胺成肟再与甲氧基乙氧基甲基缩合得到罗红霉素。 9a-位杂入甲氨基得到阿奇霉素 6位羟基甲基化得到克拉霉素 8-位引入F得到氟红霉素,第六节 其它抗生素,鉴别,1. 2.,
