1、1Chapter 13 Carbanion Reactions 13 碳负离子的反应第一节 -氢的酸性和互变异构一、 -氢的酸性-H以正离子的形式离解下来的能力称为 -H的酸性或 -H的活性。判断 -H酸性强弱的标准：化合物的 pKa的值。R CH2 Y R CH Y + H碳负离子化学基本原理C HC- +H+pKa= -lgKaKa=-C-H+-C-H碳负离子的形成是酸碱反应，是 C-H 键异裂的结果。（较稳定的共振式）（较稳定的共振式）烯醇负离子烯醇负离子(enolate)碳负离子碳负离子烯醇烯醇(enol)CHRCROHCHRCROHBCHRCROCHRCRO烷氧基烯醇负离子z 其它类
2、型烯醇负离子酯 ,-不饱和羰基化合物共轭烯醇负离子( 位H 有弱酸性)CHRCROOHCHRCROOCHRCROOBRORHRORROR BCH2NOHBCH2NOCH2NOCH2CHBCH2CNN CH2CNCH2SH3COHBCH2SH3COCH2SH3COOO OO OO2影响碳负离子形成的主要因素内在条件：碳氢化合物的酸性（稳定化基团）外在条件：所用碱的碱性形成碳负离子的内在条件一个有机化合物是否能形成稳定的碳负离子，主要取决于其化合物自身的结构。常见的稳定化基团： -COR, -NO2, -SO3H, -CN, -CH=CHR, -COOR, -C6H5等。如果在碳负离子的邻位（即位
3、）连有一至二个带有双键结构的吸电子基团，该碳负离子就相对地稳定，这类基团称为 稳定化基团 。z 一些一些 典型的典型的 CH的酸性比较的酸性比较pKa化合物化合物pKa化合物化合物H CH2CH3H CH2CHCH2H CH2H CH2C NH CH2SCH3OO3550253429H CH2COC2H5OH CH2CCH3OH CH2COH CH2NOO201610.224z 一些羰基- H酸性的比较 -双羰基化合物（双活化）， -氢酸性相对较强。pKa化合物化合物H2C C CH3OH2C C OC2H5OC2H5O C CHOC OC2H5OH3C C CHOC OC2H5OH3C C
4、CHOC CH3OHHHHH242012.710.79.0稳定基团在以下两个方面起作用：（ 2）碳负离子负电荷离域化（形成多种共振式）CHM+-C M + H+M：稳定化基团CNOOCNOO-CNOO-（ 1）对邻位的吸电子效应3形成碳负离子的外界条件碱（B-）有亲质子性和亲核性二重特性。亲质子性即碱进攻有机结构中的质子，使之脱 去氢，形成碳负离子；亲核性即进攻该分子中 正电荷较多的碳原子，发生亲核加成或亲核取 代反应。如：CCOB-H亲质子反应亲核反应欲形成碳负离子，应选择亲质子能力强而亲核能力弱的碱性化合物 。z 一些常用于生成烯醇负离子的碱强碱a较强碱 较弱碱ba强碱可使羰基化合物完全烯
5、醇负离子化b 用于活泼 -氢 的烯醇负离子化（如 -双羰基化合物 ）叔胺类吡啶衍生物Na NH2Li NCH(CH3)2CH(CH3)2(LDA)SOCH3Na CH2Na HNaOHNaORz 1.含一个羰基的化合物用强碱z t-BuOK/BuOH, Et(Me)2COH/DMEz 2.含两个羰基的化合物z EtONa/EtOH适当强的碱使酮完全转变为 烯醇负离子 ,可避免酮自身羟醛缩合新型强碱z 1. LDA 二异丙基胺锂z 2. LHMDS六甲基二硅胺锂z 3. LATMP四甲基哌啶锂特点:z 1. 碱性强pKa大于33z 2. 能溶解于非极性溶剂z 3. 位阻大亲核性差（较稳定的共振式
6、）（较稳定的共振式）烯醇负离子烯醇负离子(enolate)碳负离子碳负离子烯醇烯醇(enol)CHRCROHCHRCROHBCHRCROCHRCRO二、互变异构4乙酰乙酸乙酯于1863年合成，它有如下反应行为：CH3-C-CH2-C-OC2H5O OOHCH3-C=CH-C-OC2H5O酮式烯醇式1911年 Knorr的工作：1、将三乙石油醚溶液冷却到 -78，得到一无色结晶 mp： -39 ，不与 Na作用、不使 Br2/CCl4退色、不与 FeCl3显色， 显然是酮式结构。2、将三乙的钠盐悬浮于石油醚中冷却到 -78，通入 HCl进行酸化，得到一液体化合物，可与 Na作用、可使 Br2/C
7、Cl4退色、与 FeCl3显色， 显然是烯醇式结构。当温度升高后两种化合物的差异消失。烯醇式结构本来是不稳定的，但是在-二羰基化合物中是比较稳定的。用共轭效应和分子内氢键解释。乙酰乙酸乙酯在不同溶剂中烯醇式和酮式比例不同，溶剂极性越小，烯醇式比例越高。质子形极性溶剂易于与酮式形成分子间氢键，酮式比例高；非极性溶剂易于烯醇式分子内氢键的形成，所以在环己烷类非极性溶剂中烯醇式比例高。一些化合物的酮式、烯醇式在平衡体系中的含量：5第二节 缩合反应含有 氢 的醛或酮，在碱或酸的催化下，生成 羟基醛或酮类化合物 的反应称为 羟醛缩合（ Aldol）反应 。羟基醛或酮经消除便成，不饱和醛酮 。这类缩合反应
8、常需有碱（苛性钾、醇钠、叔丁醇铝等）催化 ，有时也可用酸（如盐酸、硫酸、阳离子交换树脂等）催化。一、羟醛缩合型反应例：例：C COH+COCCOCOHOHCCOCor醛或酮羟基醛（酮）, 不饱和醛（酮）H2C C HOH+H3C C HOCH2CHOCHOHH3COH醇醇 (alcohol) 醛醛 (aldehyde)aldol condensation羟醛缩合、醇醛缩合羟醛缩合、醇醛缩合一、羟醛缩合型反应a.醛酮的自身羟醛缩合（同种醛酮之间的缩合）醛酮的自身羟醛缩合（同种醛酮之间的缩合）C COHHC COHCOHCOHCCOCCH2or2HH- H2OCH3CH2CH2CH O2KOHCH
9、3CH2CH2CHCHCHOHOC2H5C7H15CH O2NaOEtC7H15CH CCHC6H13OCH3CH3OOKOHCH3OCH3OHCH3OCH3- H2O醛醛或或对称酮对称酮b.交叉羟醛缩合（两种不同醛酮之间的羟醛缩合）交叉羟醛缩合（两种不同醛酮之间的羟醛缩合）无选择性的交叉羟醛缩合一般意义不大无选择性的交叉羟醛缩合一般意义不大 !多种产物多种产物自身缩合产物自身缩合产物R2OR1OHR4OR3+R2OR1R3OHR4R4OR3R1OHR2R2OR1R3R4R4OR3R1R2不含不含 氢羰基化合物的利用氢羰基化合物的利用 醛（无醛（无 氢）氢） + 醛酮（有醛酮（有 氢）氢）Ph
10、C HO+ H3CCCH2CH3ONaOHCCCCH2CH3OHPhHPhC HO+H3CCPhONaOHCCCPhOHPh HH2CO3 + H3CCHONaOHCCHOHOH2CHOH2CHOH2C6羟醛缩合在合成上的应用羟醛缩合在合成上的应用合成合成羟基醛羟基醛(酮酮)合成合成, 不饱和醛不饱和醛(酮酮)CCHCOHOHC CCOH转换成其它相关化合物转换成其它相关化合物氧化还原CCHCOOCCHCHOHHOHCCHCOHOH羟基醛羟基醛(酮酮) , 不饱和醛不饱和醛(酮酮)1, 3二羰基化合物二羰基化合物(二羰基化合物二羰基化合物)1, 3-二醇类化合物二醇类化合物第二节 缩合反应一、
11、羟醛缩合型反应(一) Perkin 反应（类似 Aldol缩合）在碱性催化剂的作用下， 芳香醛 与 酸酐 反应生成 -芳基 - , -不饱和酸的反应叫做柏琴 (Perkin）反应 .提示：提示： 芳香醛与酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和芳香醛与酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸。酸。Ar CHO +RCH2COONaArCOOHH R(RCH2CO)2OC=OArHH2CH(R)C O CCH2H(R)O+CH3COONa180OCCH(R)COOHArHCH3COOH(RCH2COOH)+CH3CO- + H-CH2COCCH3OO O-CH2COCCH3O OCH3COH +OC=O +A
12、rH-CH2COCCH3O OArHC CH2COCCH3O OO-+CH3COOH-CH3COO-ArHC CHCOCCH3O OOH HArHC=CHC OCCH3O O+H2O-H2O水解ArHC=CHCOOH反应历程： 对于该反应的历程有多种不同的解释，以茂勒（Mller)的解释较为较简明：肉桂酸CH3COOK+ (CH3CO)2OCH=OOHOO香豆素例 1.例 2.Ph CHO +H3C O CH3O OCH3COONa最简单的 Perkin 反应PhCOOHOHCOCCH3O O-CH3COOHO CHO + (CH3CO)2OCH3COONa150C例 3.1. NH32. -
13、2H2O 呋喃丙胺 呋喃丙胺是治疗血吸虫的药物O CH=CHCOOHO CH=CH-CNH2NiO CH2CH2CH2NH27Perkin反应的产率很大程度上取决于参与反应的芳醛的性质。芳醛中羰基化合物的反应活性受电子效应和空间结构位置的影响，空间位阻较大时它将起主要的作用。当苯环上为烷基时，由于烷基是给电子的基团，又有位阻使反应物羰基活 性下降，反应难以进行，产率也低。邻位甲基的位阻十分明显，导致不发生反应。当苯环上有吸电子基团时有利于反应进行，不仅反应的速度加快，并且产率也大大增加。一般生成的 -芳基 - , -不饱和羧酸为反式构型。Perkin反应制备芳基丙 稀酸衍生物的收率一般不如 K
14、noevenagel反应高，但前者所用原料较容易获得。Perkin反应的所有原料必须 仔细干燥，以便使酸酐水解的可能性降到最低限度；在反应中，若有水存在，则产物的收率降低。（二） Knoevenagel(克脑文格尔 )反应在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有双重致活的活泼亚甲基化合物发生的缩合反应叫克脑文格尔 (Knoevenagel）反应。（二） Knoevenagel(克脑文格尔 )反应常用弱碱:, RCH2NH2, R2NH等N NH,Z、Z: CHO CR, COR, CN, NO2等O OH2CCO2C2H5CCH3OH2CCO2C2H5CO2C2H5H2CCOOHCOOHH2CCO2C
15、2H5CNH2CCNCNCH3NO2例：8受碳负离子进攻的羰基化合物的活性顺序为：ROHROCH3ROCH2RROCHRR“CHO CCH3O CC(CH3)3OROHArOHCH3CHO CH3CH=CHCHOZZCH2BZZCHRRC=OZZCH-CRRO-反应历程：ZZC=CRR-OH-+HB ZZCH-CRROHZZC CRROHB-B-例例 1：H3CH3CCHO+H3CH3CCO2EtCO2EtNH+ H2OCH2(CO2Et)2H2CCOOHCOOHCH=O + CH=CHCNH3,C2H5OH-H2OCOOHCOOH-CO2CH=CHCOOH7080 %例 2：例 3：86%-
16、CO2CH3CH=CHCOOHH2CCO2C2H5CNO+CH3CO-NH4+OCO2C2H5CNC100%例 5：例 4：OCHO CH2(CN)2OCH CCNCN+ H2OPhCH2NH2+例 6：例 7：9（三） Darzen（达参）反应在强碱 (RONa, NaNH2, (CH3)3COK)催化作用下，醛、酮与 -卤代酸酯反应，生成 , -环氧酸酯的反应称为达参 (Darzen, G.)反应 .由 Darzens缩合制备的，环氧酸酯用碱性水溶液使其酯基水解，再酸化成游离羧酸，并加热脱羧可制得比原来所用原料酮或醛多一个碳原子的酮或醛。通式如下：提示：这个反应对于某些酮或醛的制备有一定的
17、用途R1R2CR3C-COOC2H5ONaOH,碱性水解R1R2CR3C-COONaOH2SO4,酸化CO2,热脱羧氢转移开环R1R2CR3C-COOHOR1R2CR3C-HOR1R2CHR3C=OC=OCOCH CO2EtNaNH2or RO-COC CO2EtR+ BrCH2CO2EtNaNH2or RO-+ BrCHCO2EtRCHCH=OOH-H+OH-H+CH C=OR10用途：合成环氧酸酯，以及合成比原料醛、酮多一个碳的醛、酮。OClCHCO2Et(CH3)3COK,10-15ClCH2CO2EtR(CH3)3COK,10-15ORCO2EtOCO2Et-CO21.-OH2. H+
18、CHOCOR1.-OH2. H+-CO21、克莱森（ Claisen)缩合反应有 -活泼氢的酯，在碱的作用下 ,两分子酯相互作用，失去一分子醇，生成 -酮酸酯的反应叫 克莱森缩合反应 .RCH2C-OC2H5+ H-CHCOC2H5OO O ORCH2C-CHCOC2H5RR1.C2H5ONa2. H+C2H5OH+二、酯缩合反应11反应历程O1. C2H5O-+ H-CH2C-OC2H5-CH2C-OC2H5+ C2H5OHOpKa: 24.5 16pKa: 11 16pKa: 24.5CH3-C-CH2-C-OC2H5+ C2H5O-O OO2. CH3C +OOC2H5O-CH2C-OC
19、2H5CH3-C-CH2-C-OC2H5O-OC2H5pKa:113. CH3-C-CH2-C-OC2H5+ C2H5O-O OCH3-C-CH-COC2H5+ C2H5OHO OCH3-C-CH2-C-OC2H5O O4. CH3-C-CH-COC2H5O OH+Na+反应的前两步都不利于反应的进行，第三步反应中生成的三乙与醇钠作用成盐拉动了整个反应的进行只含一个 -H的酯必须在强碱的催化下，才能进行缩合：1. Ph3C-Na+2. H+(CH3)2CHC-C COC2H5O CH3CH32(CH3)2CHCOC2H5OO(CH3)2CCO2C2H5Ph3C-(CH3)2CCO2C2H5(C
20、H3)2CHCOC2H5OH OPh3C-Na+(CH3)2C-C-C-CO2C2H5O CH3CH3-+ Ph3CH(CH3)2CHC-C-CO2C2H5O CH3CH3(CH3)2CHC C-CO2C2H5O-CH3CH3C2H5O- C2H5O-H+(CH3)2CHC-C-CO2C2H5O CH3CH3反应历程：由强碱夺取单致活的 H而拉动反应的进行122、酯的交叉缩合（ crossed ester condensation） 2、酯的交叉缩合（ crossed ester condensation）指含有 H的酯与不含 H的酯在碱催化下所发生的缩合反应。常见的不含 H的酯有：甲酸酯、碳
21、酸酯、草酸酯和苯甲酸酯。EtO ClOEtO CNOMeO OMeOEtOOEtOOHCOC2H5O（ 1）与甲酸酯的缩合79%3氧代丙酸乙酯这是在分子中引入甲酰基的一个很好的反应。HC OC2H5+ H CH2COC2H5OOHC CH2COC2H5O O1. NaOC2H52. H+OHCOC2H5ONaHOCHO+（ 2）与碳酸二乙酯、草酸二乙酯的缩合C2H5OC OC2H5+ H CH2COC2H5O O1. C2H5ONa2. H+C2H5OC-CH2-COC2H5OOC2H5OC-C OC2H5+ H CH2COC2H5O OO1. C2H5ONa2. H+C2H5OC-C-CH2
22、-COC2H5OO O175C-CO1. -OH2. H+C2H5OC-C-CH2-COHOO O-CO2C2H5OC-C-CH3O O丙二酸二乙酯碳酸二乙酯草酸二乙酯 羰基酸酯C2H5O COC2H5OO1. C2H5ONa2. H+ CHCOC2H5H +O CHCOC2H5COC2H5OC2H5O C-COC2H5OOOO1. C2H5ONa2. H+ CHCOC2H5H +O CHCOC2H5C-COC2H5O-CO 苯基丙二酸二乙酯用这两种酯都可以用来合成用其它方法难以得到的 苯基 丙二酸酯，但草酸二乙酯的活性更大些。13O CHCOC2H5COC2H5OH2NH2NOCC2H5ON
23、a110C+NHNHOOO苯巴比妥巴比妥（ Barbitalum)类药物具有镇静、安眠和治疗癫痫的作用。 苯基丙二酸酯的用途：NaHO OCO2C2H5H5C2OCOC2H5O+（ 3）与苯甲酸酯的缩合1. C2H5ONa2. H+O C OC2H5+ H CH2COC2H5O O C CH2COC2H5O在合成上，主要用于在酯的 -C上引入苯甲酰基。143. Dieckmann Condensation三、 酯与酮的缩合OCH3CCH2 H + C2H5O C(CH2)4CH3O O1. C2H5ONa2. H+CH3CCH2 C(CH2)CH3OpKa: 20 24.5由于酮的 H酸性更强
24、，所以在反应中是酮产生碳负离子对酯羰基进行加成，结果是将酯酰基导入到酮的位。OCH3CCH2 H +OO1. C2H5ONa2. H+CH3CCH2C2H5O CHC2H5O COC2H5C2H5O C-COC2H5C2H5O COO OOOCH3CCH2 CHOOCH3CCH2 COC2H5OOCH3CCH2 C-COC2H5O OOC酮同样也可与不含 H的酯进行缩合：O2. H+1. NaHOC2H5OCOC2H5+O O COC2H515四、酯缩合反应在有机合成中的应用酯的缩合反应主要用来合成 1， 3二羰基化合物：ORC OC2H5+ H CH2COC2H5ORC CH2 COC2H5
25、O O1. C2H5ONa2. H+H CH2CROORC OC2H5+ RC CH2 CRO O1. C2H5ONa2. H+1. C2H5ONa2. H+OC2H5OC OC2H5+ H CH2COC2H5OC2H5OC CH2 COC2H5O O酮酸酯1， 3 二酮1， 3 二酯反应的共同特点是一组分脱去氢，另一组分脱去乙氧基（烷氧基）。O C CH2 C CH3OO C OC2H5O CCH2 HH CH2CCH3O+C2H5O CCH3O例 1： 选用合适的原料合成根据逆合成原理： 断单加乙氧 ，这两种切断方式都是合理的。从切断后得出的原料都可以合成 1苯基 1， 3丁二酮。例 2：
26、C2H5OC(CH2)3COC2H5+ C2H5OC COC2H5O O O O1. NaOC2H52. H+?CH3CH2COC2H5+ OOOO1. NaOC2H52. H+OCH3CHCOC2H5C-OCH2CH2OHO碳酸乙二醇酯例 3：例 4：下列化合物通过酯缩合反应合成，写出合成他们的原料：Ob.OOOC2H5OCCOC2H51,3二羰基化合物断单加乙氧OOC2H5OCOC2H5OOC2H5OCOC2H5+C2H5OC CHCOC2H5O OCH3a.c.OO可与例3进行比较：C-H2C-H2CO2C2H5CO2C2H5+OOC2H5OC2H5OOOCO2C2H5CO2C2H5OO
27、OOCO2C2H5CO2C2H5CO2C2H5CO2C2H5CH2CH2OOC2H5OC2H5O+16第三节 二羰基化合物的烷基化、酰基化及在合成中的应用凡是两个羰基中间为一个亚甲（ CH2）隔开的化合物为 -二羰基化合物 。这里所指羰基不限于醛、酮羰基，还包括羧基和酯的羰基。两个羰基的作用使亚甲基很活泼，所以又叫活泼亚甲基化合物。活泼亚甲基化合物不限于 -二羰基化合物 , 范围更宽。 -二羰基化合物举例17一、乙酰乙酸乙酯 一、乙酰乙酸乙酯 (EAA)（一）特殊的化学反应1. 与三氯化铁的显色反应2. 酮式分解和酸式分解（一）特殊的化学反应3. 亚甲基上的烷基化、酰基化（二）在合成中的应用
28、应用 1：制备甲基酮（取代丙酮）类化合物18由 EAA合成 甲基酮扩展：制备环烷基甲基酮乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯: 二卤代烃二卤代烃1 : 1环烷基甲基酮环烷基甲基酮 应用 2：制备一元羧酸 应用 3：制备二元酮类化合物由 EAA合成 1,3二羰基化合物由 EAA合成 1,4二羰基化合物19EAA经 Michael加成所得亚甲基上烃基取代的产物，通过水解、脱羧反应可制得 1,5二羰基化合物 。由 EAA合成 1,5二羰基化合物-酮酸酯合成法以 -酮酸酯为原料的合成统称为 -酮酸酯合成法。-酮酸酯法是在羰基碳上引入烷基的常用方法之一。二、丙二酸二乙酯 (EM) 1、合成 取代乙酸 丙二酸酯合成法
29、CH2(COOC2H5)2NaOC2H5-CH(COOC2H5)2R XO1. OH-2. H+, -CO2R-CH(COOC2H5)2R-CH2COHNaOC2H5R XR-C(COOC2H5)2 C(COOC2H5)2RR1. OH-2. H+, -CO2CHCOHRRO取代乙酸取代乙酸20由 EM合成 一元羧酸由 EM合成 二元羧酸 由 EM合成 二元羧酸由 EM合成 1,4官能团化合物21有张力无张力22Michael 加成反应Michael 加成反应2324酮的烷基化所要解决的问题 :z 1. 区域选择性z 2. 二烷基化和多烷基化z 3. 自缩合z 4. C-烷基化 和 O-烷基化
30、第四节 烯胺的烷基化和酰基化反应弱酸性活泼亚甲基或甲基化合物的碳烷基化，即当有机化合物中只含有一个吸电子集团（如氰基、羰基等）时，必须使用比乙醇钠更强的碱和比乙醇的酸性更弱的溶剂。较常用的碱和溶剂组合是：氨基钠在液氨中或在一种惰性溶剂如乙醚或甲苯中；叔丁醇钾在叔丁醇中；二烷基氨基锂在1，2二甲氧基乙烷或乙醚中等。1. 产物的复杂性A. 反应物只有一种氢的情况醛、酮化合物进行 C烷基化时易发生醇醛缩合的副反应。解决办法：选用很强的碱或位阻较大的碱，如二异丙基胺基锂（ LDA)作为反应剂，克服此副反应发生。25B. 反应物有两种氢的情况易形成单烷基、双烷基和多烷基产物，使最后的产物分离难以进行。O
31、H3C1)(C6H5)3CK 2)CH3I3)CH3OCH2CH2OCH3OH3C CH3OCH3CH3OCH3CH3H3COCH3CH3H3CH3C+(9%) (41%) (21%)(6%)这种合成方法在 理论上可行 ，但实际合成价值不大。2. 生成烯胺的碳烷基化羰基化合物和仲胺反应生成 烯胺，烯胺再与烷基化试剂进行烷基化或酰基化反应，是广泛用于醛或酮的 选择性烷基化和酰基化反应的间接方法。烯胺通常由至少一个氢 的醛或酮和一个仲胺在酸催化下反应而得。OCH3+NHp-CH3C6H4SO3H,苯，回流分去水NCH385%90%+NCH310%15%烯胺的烷基化和酰基化反应烯胺与卤代烷的亲核取代反应制备 -烷基取代的酮26烯胺与酰卤的亲核加成消除反应制备 -酰基取代的酮烯胺与醛的反应制备 -烷基化的醛碳负离子的反应作业：1； 2； 3； 4； 5:(2)； 6； 7； 8.
