1、GCP原则及我国药物临床研究的有关法律法规,张婴元 复旦大学附属华山医院 上海 200040,GCP的含义,GCP是针对人体研究所制定的，有关研究的设计、实施、记录和报告等方面的科学质量及伦理学方面的国际标准（ICH GCP 1996） GCP是一个在涉及人类受试者的临床研究中，把已经建立的伦理和科学质量标准整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（WHO Handbook for GCP 2005）,药物临床试验质量管理规范,ICHGCP,International Conference of Harmonization（ICH） 国际协调会议美国、欧盟、日本三方协调指南也同时适用于澳大利
2、亚、加拿大、北欧国家和WHO,药物临床试验质量管理规范,GCP是对临床试验全过程的标准规定,执行范围：临床试验各期、人体生物利用度 内容包括 临床试验方案设计 临床试验组织实施 记录、分析总结、报告 监查、稽查,赫尔辛基宣言 （1964年芬兰、赫尔辛基，第18届世界医学大会）,指导医生进行人体生物医学研究的建议 世界医学协会 日内瓦声明：“病人的健康必须是我们首先考虑的事情” 国际医学道德标准规定：“只有在符合病人利益时，医生才可提供可能对病人的生理及心理状态产生不利影响的医学措施”,以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言 公正、尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害,GCP总则,保
3、证药物临床试验过程规范 试验结果科学可靠 保护受试者权益并保障其安全,临床试验前的准备和必要条件,进行临床试验要有充分的科学依据 目的、要解决的问题 对受试者和公众健康受益和风险的考虑 预期的受益应超过可能出现的损害 临床试验方法必须符合科学和伦理要求 所有研究者应该具备 承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训 PI 熟悉临床试验方法和经验 有权支配人员及设备,临床试验前申办者需提供,研究者手册 临床前研究资料 已完成或正在进行的临床试验有效性和安全性资料 临床试验用药品（制备符合GMP） 临床试验用药质量检验报告（生物制品、血液制品：中检所）,受试者的权益保障,对受试者个人权益给予
4、充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性 受试者权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 主要措施 伦理委员会 知情同意书,独立的伦理委员会,IEC Independent Ethics Committee IRB Institutional Review Board 确保临床试验中受试者权益独立的伦理委员会 其组成和工作不应受任何参与试验者的影响 组成：至少5人 从事医药相关专业人员、非专业人员 法律专家、外单位人员、男女均有,伦理委员会从保障受试者权益角度审议临床试验方案 方案目的 受试者可能遭受的风险和受益 试验设计的科学性 受试者入选方法向受试者提供的信息资料的完整性，是否易懂 受
5、试者受损害时的治疗/或保险措施 可否接受对试验方案的修正意见 定期审查试验中受试者的风险程度 研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求,伦理委员会对研究方案的跟踪审查,持续审查 方案批准周年日前1个月交报告（进展情况、AE及SAE、方案及知情同意书修改等） 研究方案修正审查 总结报告审查 研究方案终止审查 SAE报告的监测与评价,伦理委员会应在接到申请后及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单。伦理委员会的意见可以是： 同意 作必要的修正后同意 不同意 终止或暂停已批准的试验 伦理委员会对临床试验过程中方案的任何修正予审批,知情
6、同意受试者须知（一）,必须向受试者说明的有关临床试验的详细情况 自愿：有权在任何阶段随时退出，不受歧视，医疗待遇不受影响 个人资料保密：必要时药监管理部门、伦理委员会或申办者可查阅资料 试验目的、过程、期限、检查操作 受益与风险，可能分配至不同组别,给受试者充分时间考虑 用受试者可理解的语言或文字 无能力表达同意的受试者，向法定代理人说明 发生与试验相关损害时，受试者可获治疗和相应的补偿,知情同意受试者须知（二）,知情同意书签署（一）,受试者或法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者签署姓名和日期 无行为能力者，如伦理委员会原则上同意，研究者认为符合其本身利益，可入选，
7、经法定监护人同意，签名及注明日期 儿童作为受试者，必须征得法定监护人同意并签字，儿童可做同意决定时，还必须征得其本人同意,知情同意书的签署（二）,紧急情况下，无法获取本人以及合法代表人知情同意，试验药有望挽救其生命，可以考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明，事先取得伦理委员会同意 涉及试验药重要新资料必须修改知情同意书，送交伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。,药物临床试验方案内容（一）,题目 临床试验目的和试验背景 申办者名称和地址，研究者姓名、资格和地址，进行试验的场所 试验设计类型，随机化方法及设盲水平 受试者的入选标准和排除标准、剔除标准，选择受试者的步骤 根据统计学
8、原理计算要达到试验预期目的所需的病例数,药物临床试验方案内容（二）,给药方案 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等 临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定流程图 中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析,药物临床试验方案内容（三）,受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下何人破盲和破盲方法
9、和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择 数据管理和数据可溯源性的规定 临床试验的质量控制和质量保证,药物临床试验方案内容（四）,试验相关的伦理学 预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献在临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案提出修正，并报伦理委员会审批，批准后方可按修改方案进行临床试验。,负责临床试验研究者应具备下列条件 在医疗机构中任职行医 具有方案中所要求的专业知识和经验 对临床试验方法有丰富的经验或可获学术指导 熟悉临床试验有关资料与文献 有权支配参与人员及设备使用,研究者（一）,职责 严格按临床试验方案执行 获得知情同意、
10、受试者入选 确保受试者安全，提供受试者诊疗措施、紧急处理措施 保证有充分时间完成试验 人员和设备的保证 药品管理 CRF正确登录、改正、可辨认、签名、日期,研究者（二）,不良事件及时处理严重不良事件及时报告及处理 如中止试验向受试者、SFDA、伦理委员会、申办者报告 接受监查、稽查 总结报告 资料归档及保存,研究者（三）,申办者职责（一）,发起、申请药物临床试验，可委托CRO 选择机构、研究者 提供研究者手册 获SFDA批准、伦理委员会批准方可组织临床试验 申办者、研究者共同设计方案、实施方案 双方签署方案及合同 提供试验药 任命监查员、进行监查,申办者职责（二）,建立质控、质量保证体系 组织
11、稽查 SAE报告、保证受试者安全和权益 递交总结报告 为受试者提供保险，对于发生与试验相关损害或死亡的受试者承担治疗费用和相应的经济补偿 研究者不遵从方案或法规时指出并要求纠正，情况严重或坚持不改，应终止研究者参加临床试验,监查员,监查目的：保障受试者权益 记录、报告数据准确、完整 试验遵循方案及有关法规 职责：研究者、申办者之间的联系 观察试验进程、保证试验按方案执行 复核CRF中数据 伦理要求、受试者的安全 药品的使用和管理 人员培训与合作 访视记录书面报告申办者,记录与报告,病历作为临床试验原始文件，完整保存 CRF数据来自原始文件，与原始文件一致 任何观察检查结果均应真实、及时、准确、
12、完整、规范地记录于病历中 正确填写至CRF中，不得随意更改 确由填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签名和时间 保护受试者隐私，CRF中不应出现受试者姓名，按代码确认身份及记录（知情同意书另放）,数据管理与统计分析,试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，涉及数据管理的各步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查 按试验设计确定的随机分配方案进行 盲底由申办者和研究者分别保存 方案中规定揭盲的条件和执行揭盲的程序，配有应急信件 紧急破盲：必须破盲方可对受试者进行针对性有效处理时启动破盲程序，必须在CRF中述明理由,质量保证,申办者、研究者履行各自职责 严格遵循临床试验方案
13、采用标准操作规程 临床试验中所有观察结果和发现均加以核实数据处理每一阶段进行质控，保证数据完整、准确、真实、可靠 监查（申办者派出） 稽查（申办者委托或药品监督管理部门） 视察（药品监督管理部门） （各专业可设质量保证员1名）,多中心临床试验,多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位，同时进行的临床试验 各中心同期开始与结束试验 多中心试验由一位主要研究者总负责，为各中心间协调研究者 试验方案统一：主要研究者与申办者共同讨论商定，（中心）伦理委员会批准后执行 中期研究者会 各中心试验样本大小符合统计学要求,我国颁布的有关药物临床试验的法律法规,中华人民共和国药品管理法 1984.9.20 第六
14、届全国人民代表大会通过 2001.2.28 第九届全国人民代表大会通过 中华人民共和国药品管理法实施条例2002.9.15 起施行,“药物临床试验质量管理规范”，即GCP 1998年卫生部颁发试行，1999年SDA颁布施行 2003年SFDA颁布施行 药品注册管理办法（试行），2002年SDA发布施行 药品注册管理办法，2005.2.28 SFDA公布，5.1施行2007.10 修订版 药物临床试验机构资格认定办法（试行） SFDA及卫生部文件，2004.2发布 “医疗器械临床试验规定” SFDA令，2004.4.1起施行,药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门，国务院卫生行政
15、部门共同制定 药物临床试验机构必须执行药物临床试验质量管理规范 研制新药，需进行临床试验的，依照第29条规定，经国务院药品监督管理部门批准,药品管理法及其实施条例中规定,药物临床试验申请批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并报国务院药品监督管理机构和国务院卫生行政部门备案 药物临床试验机构进行药物临床试验，应当事先告知受试者或者其监护人真实情况，并取得其书面同意。,新药系指,国内外均未上市者（1、2类） 仿制药（35类） 已有国家药品标准的原料或制剂（6类）,新药注册分类（一）,未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的
16、原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,新药注册分类（二）,3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径
17、的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,临床研究要求（一）,1. 属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验。 （1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最小病例数要求； （2）临床试验的最小病例数（试验组）要求： I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例； （3）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。,临床研究要求（二）,2. 属注册分类3和4的新
18、药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对。 3. 属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： （1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例； （2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少100对；,临床研究要求（三）,（3）速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。 （4）小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量、所用辅料、生产工艺等与原剂型药物一致的
19、，可以免临床研究。,临床研究要求（四）,4. 对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。注册剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 5. 临床试验对照药品应当是在国内获得上市许可的药品。,新药临床研究,新药的临床研究（一）,包括临床试验和生物等效性试验 临床试验新药注册申请应进行I、II、III期临床试验，IV期在上市后进行I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验耐受性、安全性评价，提供给药方案依据。多在健康志愿者中进行。II期：治疗作用初步评价，探索性研究目标适应证患者中的治疗作用和安全性，对新药有效性、安全性作出初步评价及为III期临床提供治疗方案（国外分IIa、IIb），研究设计可多种形式，也可随机盲法,新药的临床研究（二）,III期：扩大的临床试验，进一步对目标适应证患者的治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，有符合统计学要求的样本量，随机盲法试验IV期：考察新药上市后在广泛使用条件下的安全性及疗效，也可包括特殊人群中使用的利益与风险关系,谢谢！,
