1、ToGA 研究报告: 一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究,Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009,HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理,目前还没有全球统一的标准治疗方案, 但是 基于-氟尿嘧啶 (卡培他滨 / 5-FU) / 铂类 (顺铂 / 奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案 有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物学制剂仍然在研究当中晚期胃癌仍然需要新的治疗方法 部分胃腺癌为HER2阳性 无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞
2、株,Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008,HER2 以及赫赛汀的作用机理,HER2 受体,赫赛汀,赫赛汀 抑制HER2阳性肿瘤中 HER2介导的信号传导途径 通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性 激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,ToGA 研究的设计,HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部,5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294),分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结
3、合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受筛选1810 HER2-阳性 (22.1%),治疗方案,卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 赫赛汀 起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展,ToGA 研究目标,主要研究终点: 总生存（OS） 次
4、要研究终点 无进展生存（PFS）, 疾病进展时间（TTP）, 总缓解率（ORR）, 临床获益率（DCR）, 缓解持续时间（DR）, 生活质量（QoL）, 安全性, 疼痛强度, 止痛剂使用剂量, 体重变化, 药代动力学 样本量假设 中位 OS 从10个月提高至 13 个月 (HR 0.77) -水平 = 0.05, 80% 把握度 所需样本量: 584位患者 随机1:1分配 统计分析 第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件(50%)发生后 第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件 (75%)发生后,主要的患者入排标准,排除标准 之前的6个月内使用过辅助化疗 针对晚期病灶使用
5、过化疗 充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）基线值 50% 肌酐清除率 60 mL/min,IHC, 免疫组织化学; FISH, 荧光原位杂交; LVEF, 左心室射血分数,入选标准 胃或胃食管结合部腺癌 无法手术的局部晚期或转移性肿瘤 具有可测量病灶 (根据RECIST 1.0标准), 或不可测量的可评估病灶 HER2-阳性 (通过中心实验室检测) IHC 3+ 和/或 FISH+ 胜任的脏器功能以及 ECOG 评分 2 签署知情同意书,患者的人口统计学以及基线特征,入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯 F, 氟尿嘧啶; C, 顺铂 an=287; bn=293,分层因素,主要研究终
6、点: OS（总生存）,时间 (月),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC + T,FC,事件 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,
7、p 值 0.0046,中位 OS 13.8 11.1,T, 赫赛汀,次要研究终点: PFS（无进展生存）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294 290,258 238,201 182,141 99,95 62,60 33,41 17,28 7,21 5,13 3,9 3,8 2,6 2,6 1,6 1,4 0,2 0,0 0,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间(月),FC + T,FC,事件 226 235,HR 0.71,95% CI 0.59,
8、 0.85,p 值 0.0002,中位PFS 6.7 5.5,处于风险的患者数,次要研究终点: 肿瘤缓解率,2.4%,5.4%,32.1%,41.8%,34.5%,47.3%,意向治疗人群（ITT）,总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C + 赫赛汀,F+C,p=0.0017,患者 (%),CR,PR,ORR,有效性分析: OS亚组分析,风险比,0.2,1,2,5,0.4,0.6,3,4,倾向于使用赫赛汀好,倾向于不用赫赛汀好,有效性分析: OS （HER2状态分层）,亚组,中位 OS (月),所有,11.1,13.8,vs,按之
9、前计划的分析,IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH-,7.2 10.2 10.8 12.3 17.7,10.6 8.7 12.3 17.9 17.5,探索性分析,IHC0 or 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ or IHC3+,8.7 11.8,10.0 16.0,vs vs,vs vs vs vs vs,0.92 1.24 0.75 0.58 0.83,0.48, 1.76 0.70, 2.20 0.51, 1.11 0.41, 0.81 0.20, 3.38,风险比,95% CI,0.74,0.60,
10、0.91,1.07 0.65,0.70, 1.62 0.51, 0.83,584,61 70 159 256 15,131 446,N,风险比,倾向于使用赫赛汀好,倾向于不用赫赛汀好,11 3,在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS (探索性分析),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件 120 136,HR 0.65,95% CI 0.51, 0.83,中位 OS 16.0 11.8,事件,0.1,0.3
11、,0.5,0.7,0.9,218 198,4 0,5 3,12 4,20 11,228 218,196 170,170 141,142 112,122 96,100 75,84 53,65 39,51 28,1 0,0 0,39 20,28 13,处于风险的患者数,研究中的治疗情况,在进展后接受的2线治疗方案,死亡原因,A败血症, 全血细胞减少, 不知因素 B肺炎 (2), 心肌梗死, 不稳定性心绞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意识水平下降,血小板减少, 肾衰, 不知因素(2),安全性分析: 血液学不良事件,AE, 不良事件,安全性分析: 非血液学不良事件,不良事件发生在 10% 的患者中,安
12、全性分析: 心脏不良事件,A在基线时以及每12周测量; MI, 心肌梗死,小结,ToGA 达到了主要研究目的 和单用化疗相比，赫赛汀联合化疗能减少26%的死亡风险 (HR 0.74) 赫赛汀能延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存时间近3个月 (11.1 vs 13.8 个月; p=0.0046) 所有的次要研究终点 (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) 均能显著提高 在化疗基础上联合赫赛汀的耐受性非常好：两组在总的安全性包括心脏不良事件方面没有差别,结论,赫赛汀是第一个被证明能显著提高晚期胃癌患者生存率的生物制剂 对于HER2阳性的晚期胃癌患者，赫赛汀联合化疗是一个有效的全新治疗方案,
