1、难治性“胃食管反流病”的处理,背景,消化性溃疡：胃食管反流病（GERD）：,GERD：acid in wrong place, rather than too much acid.目前治疗现状：40% 不满意 20%需要 PPI bid 25% PPI bid 4-8w效果不佳,Targowink LE, et al Am J Gastroenterology 2007:102; 942,难治性“GERD”概念,概念：常规剂量PPI bid 治疗4-8w 反流症状仍然存在、或出现新的症状、食管炎迟迟不愈合 难治性“GERD”难治性“GERD” 胃肠病医生的又一挑战,Dellon E S, Sh
2、aheen S J. Gastroenterology 2010,分析因素及对策,PPI应用合理？非酸反流？动力异常？食管高敏感？功能性烧心？其它原因的难治性“GERD”？,PPI应用合理？,、患者用药依从性 包括服药时间、剂量,影响依从性的因素,症状的有无症状的严重程度个人的喜好医嘱是否详细Hungin Ap et al Br J Gen Pract 1999；49,PPIs均为短半衰期药物，消除快食物刺激使贮备酸泵进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效服药过早酸泵激活时PPI已大部分消除服药过晚酸泵激活时PPI尚未充分吸收最佳时间：餐前 15-30 min,P
3、PI服药时间不正确,100例难治GERD患者：仅46例依从性好,PPI生物利用度降低：服药时间非常重要 餐前15-30分钟服药，使其在进餐刺激酸分泌高峰时达最大血药浓度，充分抑制活化的质子泵。对策：加强患者教育，增加用药依从性。,Thomson AB et al Can J Gastroenterol 1997;11(8):663-667,PPI应用合理？,、夜间酸突破：在应用常规剂量PPI bid 情况下夜间胃内 pH1小时。 夜间酸突破的检测方法：胃内24小时pH检测,Katz po et al Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(12): 1231-1234,
4、Lind T, Gastroenterology 2000;118,pH,08.00,12.00中午,16.00,20.00,24.00午夜,04.00,08.00,0,1,2,3,4,5,6,7,Omeprazole20 mg bid,meal,38 GERD患者,PPI用药后夜间胃酸突破,处理方法：睡前加用H2RAs 14w 产生耐受 或：增加PPI剂量 应用半衰期较长的PPI，如艾普拉唑 防止产生耐受的策略：当患者暴露于反流因素刺激时（脂肪餐、饮酒等），间断应用H2RAs,PPI应用合理？,、PPI的代谢方式差异：肝细胞色素p4502C酶个体间P4502C酶代谢PPI的能力有差异基因型差
5、异,药物代谢对抑酸效果的影响,CYP3A,CYP2C19,PPIs,无活性代谢物,PPI应用合理？,、PPI的代谢方式差异：个体分为PPI快代谢及慢代谢,亚洲人快代谢型占有较高的比例,我国汉族CYP2C19基因型构成比,奥美拉唑、兰索拉唑主要依赖于CYP2C19酶代谢。埃索美拉唑、雷贝拉唑主要通过CYP3A4酶代谢。对策：对于治疗效果不佳的，可增加剂量或换用其它种类PPI制剂（有条件的检测CYP2C19基因型）。,对PPI治疗效果不好,仔细询问及评估残留症状的性质评估其服药依从性询问服药时间（餐前15-30分钟）及剂量考虑有夜间酸突破现象，睡前加用H2受体阻滞剂(按需或间断应用，以免耐受）检测
6、CY2C19基因型，判断代谢类型，换用其它种类PPI。,非酸反流,非酸反流 弱酸（pH 4.0-7.0)反流,多出现于夜间。 弱碱（pH7.0）反流 胆汁反流监测方法：腔内阻抗-pH监测 Bilitec2000 胆红素监测,阻抗-pH 监测,PPI难治的GERD患者,7-28%持续症状与酸反流有关30-40%的症状与弱酸反流有关30-60%的症状与酸反流无关。在PPI治疗时酸反流减少，非酸反流增多，烧心被反流代替。,Zerbib F, Determinants of gastro-oesophageal reflux perception in patients with persistent
7、 symptoms despite proton pump inhibitors. Gut 2008; 57: 156-60.Maine I,. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid supressive therapy: a multicenter study using combined ambulatory imepdance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-1402.,Acid reflux break-through is uncommo
8、n on PPINon-acid reflux is a cause of persistent symptoms,Mainie et al. Clin Gastro Hep 2006,N=148,非酸反流是难治反流病的主要原因之一,Impedance-pH Monitoring,Mainie et al. BJS 2005,PPI治疗症状持续存在,非酸反流治疗,巴氯芬（Baclofen):GABAB 激动剂 减少下食管括约肌一过性松弛。 副作用：头晕、嗜睡等Lesogaberan: 副作用小，效果好Azithromycin (AZI): 可明显减少食管近端反流次数。胃底折叠术 Boeckxs
9、taebs GE et al Gastroenterology 2010; 139:409-17,Vala MF， Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 243-251,胃底折叠术,药物治疗效果不好患者不能耐受药物治疗非酸反流,动力异常,食管运动功能异常,LES压力低下：屏障功能降低GERD食管体部蠕动异常，“无效食管动力”达43%更多见于严重RE、Barretts食管患者存在食管动力异常者对常规药物治疗效果较差。,尚占民 关玉盘 中华消化内镜杂志 2005，22，258-259 尚占民 关玉盘 中华内科杂志 2004，43，317-318尚占民 高岩 中华消化内镜
10、2002，19，159-161,食管压力测定,无效食管动力（IEM）发生率,高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用 中国实用内科杂志 2008,28(3),205-207,IEM与食管酸暴露的关系,注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者pH4的总时间百分比显著增高*p0.01，立位及卧位食管pH4的时间百分比也明显增高*p2次/周,J Gastroenterol (2009) 44:708712,NERD与胃排空延迟,P0.01,P0.01,J Gastroenterol 2009; 44:183189,EGG,EGG,空腹,餐后,Normogast
11、ria:正常慢波百分比, 胃慢波的规律性定量评估,its clinical benefits have been relatively modest 对于普通经验治疗无效的患者,加用促动力剂治疗可提高疗效.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Jan;14(1):9-14. de Caestecker J.,GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位蠕动波高度的变化,上部,光藤章二 等: Progress in Medicine 3 : 22, 2003,中部,下部,GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位传播速度的变化,光藤章二 等: Progress in Medi
12、cine 3 : 22, 2003,上部,中部,下部,GERD患者莫沙比利给药前后LES静息压的变化,光藤章二 等: Progress in Medicine 3 : 22, 2003,莫沙比利能减少GERD患者胃食管反流次数,反流发生总次数,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40,n=21P0.05,莫沙比利能缩短GERD患者食管PH4的时间,食管PH 4的时间百分比 （%）,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40,n=21P0.05,莫沙比利能增强GERD患者食管酸清除能力,食管
13、酸清除时间（分钟）,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 35-40,n=21P50%、SAP95%),功能性烧心,PPI治疗效果不佳（仍有烧心）内镜食管粘膜正常食管酸暴露正常症状-反流相关性阴性（SI50%、SAP95%）,食管高敏感与功能性烧心,精神心理共患病,焦虑、抑郁等应激状态常出现于功能性烧心患者多有食管高敏感性,Nojkov B, et al Aliment Pharmacol Ther 2008;27: 473-382,发病机制：内脏高敏感性治疗：内脏疼痛感觉钝化剂 低剂量三环类抗抑郁药 Trazodone（曲唑酮、三唑酮） (100
14、-150mg per day) 镇静药选择性5HT再摄取抑制剂Nojkov B, et al Aliment pharmacol Ther 2008;27:473-82,药片性食管炎,年轻患者症状较急，常伴吞咽痛、胸痛、吞咽困难、烧心等老年患者呈慢性过程，常有潜在的食管动力障碍性疾病或未明的食管狭窄。,引起药片性食管的常见药物：强力霉素、四环素、奈普生、氯化钾、维生素C、奎尼丁、硫酸亚铁等阿司匹林或其它NSAIDs,内镜特点：一个或数个孤立性食管溃疡，周围粘膜正常，常见部位为：食管近中段连接处。,处理：预防是关键，服药时要饮水、一小时内避免卧位，斜靠位等。治疗：停药，应用抗酸药或PPI,自身免
15、疫相关性食管炎,硬皮病、干燥综合症多有食管动力障碍存在食管廓清功能障碍 李海云 郑毅 尚占民 中华风湿病学杂志 2008；9,治疗：原发病的治疗。 PPI+促动剂,嗜酸性食管炎,常见于年轻患者表现为间断性固体食物吞咽困难，常有食物嵌塞病史多与哮喘、食物过敏有关(牛奶、蛋、花生、大豆等）,Eosinophilic Esophagitis: Endoscopy,From Gonsalves N et al. Gastrointest Endosc 2006;64:313-9.,内镜特点：多发食管环形改变、纵性沟槽、或针尖白色渗出等食物食管嵌塞,From Gonsalves N et al. Gas
16、trointest Endosc 2006;64:313-9.,Histologic Features of Eosinophilic Esophagitis,病理：嗜酸细胞1520个/HP。 外周血中嗜酸细胞增高不常见。,嗜酸性食管炎的治疗,激素治疗抗过敏治疗PPI可缓解症状,其它动力性疾病误诊为GERD,贲门失迟缓症“胡桃夹”食管功能性消化不良,难治性“GERD”的处理流程,考虑难治性GERD,PPI依从性及剂量？,调整剂量、品种及时间,胃镜检查,异常,正常,与酸无关疾病嗜酸性食管炎药片性食管炎,与酸相关疾病反流性食管炎Barretts 食管,相应的治疗,加强抗反流治疗或抗反流手术,食管压力测定,pH-阻抗测定,NERD(酸反流),NERD(非酸反流),高敏感食管,功能性烧心,加强抗反流治疗或抗反流手术,中枢性调节剂,yse,总 结,对难治性“GERD”，首先了解患者的用药依从性及用药剂量。PPI加倍或换用其它种类PPI-主要策略食管腔内pH-阻抗监测是难治性“GERD”进一步分层诊断的最佳手段。动力障碍是难治性“GERD”重要因素之一功能性烧心：中枢调节剂是治疗的关键。,谢谢,
