ICH Q10 药品质量体系.pdf

1、人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会ICH 三 方 协 调 指 导 原 则药 品 质 量 体 系Q10当 前 第 四 阶 段 版 本2008 年 6 月 4 日药 品 质 量 体 系1 药 品 质 量 体 系1.1 介 绍本 文 件 旨 在 建 立 一 个 新 的 ICH 三 方 指 导 原 则 ， 以 阐 述 制 药 工 业 有 效 的 质 量 管 理体 系 模 型 ， 称 之 为 药 品 质 量 体 系 。 本 指 导 原 则 中 所 述 的 “ 药 品 质 量 体 系 ” 均 指ICHQ10 模 型 。ICHQ10 阐 述 的 有 效 的 药 品 质 量 体 系 综

2、 合 模 型 ， 系 基 于 国 际 标 准 化 组 织 （ ISO)的质 量 概 念 ， 包 括 了 适 用 的 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 （ GMP)， 也 是 对 ICH Q8“ 药 品研 发 ” 和 ICHQ9“ 质 量 风 险 管 理 ” 的 补 充 。 ICH Q10 是 药 品 质 量 体 系 的 模 型 ，该 体 系 可 以 在 药 品 生 命 周 期 的 不 同 阶 段 予 以 实 施 。 ICH Q10 中 适 用 于 生 产 厂 的大 部 分 内 容 已 在 地 区 GMP 要 求 中 有 规 定 ， 本 指 导 原 则 无 意 在 现 行 法 规 之 外

3、增 加新 的 要 求 。 因 此 ， ICHQ10 中 对 现 行 的 地 区 GMP 要 求 的 补 充 内 容 是 非 强 制 性 的 。ICHQ10 的 出 台 显 示 了 工 业 界 和 监 管 机 构 为 提 高 全 球 药 品 质 量 和 供 应 ， 从 公 众 健康 利 益 出 发 对 有 效 药 品 质 量 体 系 的 共 同 支 持 。 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 实 施ICH Q10 将 促 进 创 新 和 持 续 改 进 ， 加 强 药 品 研 发 和 生 产 活 动 之 间 的 联 系 。1.2 范 围本 指 导 原 则 适 用 于 贯 穿 于 产 品 整

4、个 生 命 周 期 的 、 支 持 原 料 药 （ 即 API)与 制 剂 研发 和 生 产 的 各 个 系 统 ， 亦 适 用 于 生 物 技 术 和 生 物 制 品 。要 认 识 到 产 品 生 命 周 期 的 各 个 阶 段 的 差 异 和 目 标 的 不 同 ， 相 应 于 不 同 阶 段 以 适当 的 方 式 运 用 ICHQ10 的 要 素 （ 见 第 3 节 ） 。本 指 导 原 则 涵 盖 了 新 产 品 和 已 有 产 品 在 其 生 命 周 期 下 列 阶 段 的 技 术 活 动 ： 药 品 研 发 ：o原 料 药 研 发 ；o处 方 研 发 （ 包 括 包 装 容 器 /

5、密 封 系 统 ） ；o研 发 中 产 品 的 生 产 ；o释 药 系 统 的 研 发 （ 如 相 关 ） ；o生 产 工 艺 的 开 发 和 放 大 ；o分 析 方 法 的 开 发 。 技 术 转 移 ：o新 产 品 从 研 发 向 生 产 转 移 ；o已 上 市 产 品 在 生 产 和 检 测 地 点 内 的 转 移 或 不 同 地 点 之 间 的 转 移 。 商 业 生 产 ：o物 料 采 购 和 控 制 ；o厂 房 、 公 用 设 施 和 设 备 的 准 备 ；o生 产 （ 包 括 包 装 和 贴 签 ） ；o质 量 控 制 和 保 证 ；o放 行 ；o贮 存 ；o分 发 （ 不 包

6、括 批 发 商 的 活 动 ） 。 产 品 终 止 ：o文 件 保 存 ；o留 样 ；o后 续 的 产 品 评 估 和 报 告 。1.3 ICHQ10 与 地 区 GMP 要 求 、 ISO 标 准 以 及 ICH Q7 之 间 的 关 系地 区 GMP 要 求 、 ICHQ7 指 导 原 则 “ 活 性 药 物 成 分 的 生 产 质 量 管 理 规 范 指 南 ” 和ISO 质 量 管 理 体 系 指 南 构 成 了 ICH Q10 的 基 础 。 为 达 到 下 述 目 标 ， ICH Q10 通过 阐 述 明 确 而 具 体 的 质 量 体 系 要 素 和 管 理 职 责 扩 充 了

7、GMP， ICHQ10 为 贯 穿 产 品生 命 周 期 的 药 品 质 量 体 系 提 供 了 统 一 的 模 型 ， 旨 在 结 合 地 区 GMP 要 求 共 同 使 用 。地 区 GMP 没 有 明 确 提 出 产 品 生 命 周 期 的 所 有 阶 段 （ 如 研 发 ） 。 本 指 导 原 则 中 阐述 的 质 量 体 系 要 素 和 管 理 职 责 旨 在 鼓 励 在 （ 产 品 ） 生 命 周 期 的 每 个 阶 段 使 用 基于 科 学 和 风 险 的 方 法 ， 从 而 促 进 贯 穿 整 个 产 品 生 命 周 期 的 持 续 改 进 。1.4 ICHQ10 与 监 管

8、方 法 之 间 的 关 系针 对 特 定 产 品 或 生 产 企 业 的 监 管 方 法 应 与 对 产 品 和 工 艺 的 理 解 程 度 、 质 量 风 险管 理 的 结 果 以 及 药 品 质 量 体 系 的 有 效 性 相 称 。 在 监 管 机 构 对 生 产 场 所 的 检 查 中 ，一 般 可 对 药 品 质 量 体 系 执 行 的 有 效 性 做 出 评 价 。 强 化 基 于 科 学 和 风 险 的 监 管 方法 的 潜 在 机 遇 参 见 附 件 1， 但 实 际 的 监 管 过 程 将 由 各 地 区 决 定 。1.5 ICHQ10 的 目 标Q10 模 型 的 实 施

9、应 达 到 以 下 三 个 主 要 目 标 ， 以 补 充 和 强 化 地 区 GMP 要 求 ：1.5.1 完 成 产 品 实 现建 立 、 实 施 和 维 护 一 个 体 系 ， 保 证 交 付 使 用 的 产 品 具 有 合 适 的 质 量 属 性 ， 以 满足 患 者 、 卫 生 保 健 专 业 人 员 、 监 管 机 构 （ 包 括 符 合 已 批 准 的 监 管 文 件 ） 以 及 其他 内 部 和 外 部 客 户 的 要 求 。1.5.2 建 立 和 保 持 受 控 状 态开 发 并 使 用 能 有 效 监 测 和 控 制 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 系 统 ， 从

10、而 保 证 工 艺 的 持续 适 用 性 和 工 艺 能 力 。 质 量 风 险 管 理 有 助 于 确 定 监 测 和 控 制 系 统 。1.5.3 推 动 持 续 改 进明 确 和 实 施 适 当 的 （ 措 施 ） 完 善 产 品 质 量 、 改 进 工 艺 、 减 少 变 异 性 、 进 行 创 新和 强 化 药 品 质 量 体 系 ， 从 而 提 高 始 终 满 足 质 量 要 求 的 能 力 。 质 量 风 险 管 理 可 有助 于 确 定 持 续 改 进 的 领 域 ， 并 区 分 其 优 先 次 序 。1.6 推 进 器 ： 知 识 管 理 和 质 量 风 险 管 理知 识 管

11、 理 和 质 量 风 险 管 理 的 运 用 将 使 公 司 能 够 有 效 、 成 功 地 实 施 ICHQ10。 通 过为 有 关 产 品 质 量 的 基 于 科 学 和 风 险 的 决 策 提 供 方 法 ， 这 些 推 进 工 具 有 助 于 实 现上 述 1.5 节 中 描 述 的 目 标 。1.6.1 知 识 管 理从 研 发 直 至 并 包 括 产 品 终 止 ， 贯 穿 于 产 品 的 整 个 商 业 生 命 周 期 ， 都 应 对 产 品 和工 艺 知 识 进 行 管 理 。 例 如 ， 运 用 科 学 方 法 进 行 的 研 发 活 动 为 理 解 产 品 和 工 艺 提供

12、 知 识 。 知 识 管 理 是 收 集 、 分 析 、 储 存 和 传 播 关 于 产 品 、 生 产 工 艺 及 组 份 信 息的 系 统 方 法 。 知 识 的 来 源 包 括 但 不 限 于 先 前 的 知 识 （ 公 开 或 内 部 的 文 献 ） 、 药品 开 发 研 宄 、 技 术 转 移 、 整 个 产 品 生 命 周 期 内 的 工 艺 验 证 研 宄 、 生 产 经 验 、 创新 、 持 续 改 进 和 变 更 管 理 。1.6.2 质 量 风 险 管 理质 量 风 险 管 理 是 构 成 有 效 药 品 质 量 体 系 不 可 或 缺 的 部 分 ， 它 能 为 识 别

13、、 科 学 评估 和 控 制 潜 在 的 质 量 风 险 提 供 主 动 的 方 法 ； 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 ， 促 进 工 艺性 能 和 产 品 质 量 的 持 续 改 进 。 ICHQ9 提 供 了 质 量 风 险 管 理 的 原 则 和 方 法 实 例 ， 可应 用 于 药 品 质 量 的 不 同 方 面 。1.7 设 计 和 内 容 的 考 虑（ a） 药 品 质 量 体 系 的 设 计 、 建 立 和 文 件 编 制 应 良 好 组 织 ， 且 清 晰 明 了 ， 以 保 证理 解 和 执 行 的 一 致 性 。（ b） 要 认 识 到 产 品 生 命 周 期 的

14、 各 个 阶 段 的 不 同 目 标 和 可 用 的 知 识 ， 相 应 于 不 同阶 段 以 适 当 的 方 式 运 用 ICH Q10 的 要 素 。（ c） 在 开 发 一 个 新 的 药 品 质 量 体 系 或 对 已 有 的 体 系 进 行 完 善 时 ， 应 考 虑 公 司 活动 的 规 模 和 复 杂 程 度 。 药 品 质 量 体 系 的 设 计 应 整 合 适 当 的 风 险 管 理 原 则 。 当 药品 质 量 体 系 的 一 些 方 面 是 整 个 公 司 层 面 的 ， 而 其 他 方 面 仅 针 对 特 定 生 产 厂 时 ，药 品 质 量 体 系 的 有 效 性 通

15、 常 要 在 生 产 厂 层 面 予 以 证 明 。（ d） 为 保 证 2.7 节 中 所 述 外 包 活 动 和 外 购 物 料 的 质 量 ， 药 品 质 量 体 系 应 包 含 适当 的 程 序 、 资 源 和 职 责 。（ e） 应 在 药 品 质 量 体 系 中 明 确 管 理 职 责 ， 如 第 2 节 所 述 。（ f） 药 品 质 量 体 系 应 包 含 如 第 3 节 所 述 的 下 列 要 素 ： 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 、纠 正 和 预 防 措 施 、 变 更 管 理 和 管 理 回 顾 。（ g） 应 在 药 品 质 量 体 系 中 明 确 如 第

16、 4节 所 述 的 绩 效 指 标 ， 并 用 于 监 测 程 序 的 有效 性 。1.8 质 量 手 册应 建 立 质 量 手 册 或 同 等 的 文 件 ， （ 其 中 ） 应 包 含 对 药 品 质 量 体 系 的 阐 述 。 阐 述的 内 容 包 括 ：（ a） 质 量 方 针 (见 第 2节 ） ；（ b） 药 品 质 量 体 系 的 范 围 ；（ c） 确 定 药 品 质 量 体 系 的 程 序 以 及 它 们 的 顺 序 、 联 系 和 相 互 依 赖 的 关 系 。 过 程图 和 流 程 图 可 作 为 有 用 的 工 具 ， 有 助 于 以 直 观 的 方 式 描 述 药 品

17、 质 量 体 系 的 程 序 。（ d） 药 品 质 量 体 系 中 的 管 理 职 责 （ 见 第 2节 ） 。2.管 理 职 责领 导 层 对 建 立 和 保 持 全 公 司 质 量 的 承 诺 以 及 药 品 质 量 体 系 的 效 能 是 必 不 可 少的 。2.1 管 理 承 诺（ a） 高 级 管 理 层 对 确 保 有 一 个 有 效 的 药 品 质 量 体 系 来 达 成 质 量 目 标 负 最 终 责任 ， 其 作 用 、 职 责 和 职 权 应 在 全 公 司 内 以 明 确 、 传 达 和 执 行 。（ b） 管 理 层 应 该 ：1) 参 与 有 效 药 品 质 量 体

18、 系 的 设 计 、 实 施 、 监 测 和 维 护 ；2) 给 予 药 品 质 量 体 系 有 力 的 、 清 晰 可 见 的 支 持 ， 并 确 保 其 在 整 个 组 织 内 的实 施 ；3) 确 保 具 有 一 个 及 时 有 效 的 沟 通 和 上 传 程 序 ， 可 以 将 质 量 问 题 提 交 给 适 当的 管 理 层 ；4) 明 确 所 有 与 药 品 质 量 体 系 相 关 的 组 织 机 构 中 个 人 和 集 体 的 作 用 、 职 责 、职 权 和 相 互 关 系 ； 确 保 组 织 的 所 有 层 级 传 达 并 理 解 这 些 相 互 作 用 ； 一 个 拥 有

19、充分 权 力 的 能 切 实 履 行 药 品 质 量 体 系 职 责 的 独 立 质 量 机 构 /组 织 是 地 区 法 规 所 要求 的 ；5) 实 施 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 以 及 药 品 质 量 体 系 的 管 理 回 顾 分 析 ；6) 提 倡 持 续 改 进 ；7) 提 供 适 当 的 资 源 。2.2 质 量 方 针a) 高 级 管 理 层 应 提 出 质 量 方 针 ， 阐 述 公 司 关 于 质 量 的 整 体 目 标 和 方 向 。b) 质 量 方 针 应 包 括 符 合 相 关 的 监 管 要 求 的 期 望 ， 并 应 有 助 于 药 品 质 量 体 系的

20、 持 续 改 进 。c) 质 量 方 针 应 传 达 到 公 司 所 有 层 级 的 员 工 并 获 得 其 认 同 。d) 为 保 持 持 续 有 效 性 ， 应 定 期 对 质 量 方 针 进 行 审 核 。2.3 质 量 规 划a) 高 级 管 理 层 应 该 确 保 贯 彻 质 量 方 针 所 需 的 质 量 目 标 被 清 晰 定 义 并 传 达 。b) 质 量 目 标 应 获 得 公 司 所 有 相 关 层 面 的 支 持 。c) 质 量 目 标 应 该 符 合 公 司 的 战 略 并 与 质 量 方 针 一 致 。d) 管 理 层 应 提 供 适 当 的 资 源 和 培 训 来

21、实 现 质 量 目 标 。e) 应 建 立 、 监 测 、 定 期 沟 通 衡 量 质 量 目 标 进 程 的 绩 效 指 标 并 遵 照 执 行 ， 如4.1 节 所 述 。2.4 资 源 管 理a) 管 理 层 应 做 出 决 策 并 提 供 足 够 和 适 当 的 资 源 （ 人 力 、 资 金 、 物 料 、 厂 房和 设 备 ） 来 实 施 和 维 护 药 品 质 量 体 系 并 持 续 提 高 其 有 效 性 。b) 管 理 层 应 确 保 资 源 被 恰 当 地 用 于 特 定 的 产 品 、 工 艺 或 地 点 。2.5 内 部 沟 通a) 管 理 层 应 确 保 在 组 织

22、内 建 立 并 实 施 适 当 的 沟 通 程 序 。b) 沟 通 程 序 应 确 保 适 当 的 信 息 能 够 在 公 司 所 有 级 别 之 间 传 递 。c) 沟 通 程 序 应 确 保 能 适 当 及 时 地 上 传 具 体 产 品 质 量 和 药 品 质 量 体 系 的 问题 。2.6 管 理 回 顾a) 高 级 管 理 层 应 对 药 品 质 量 体 系 的 管 理 负 责 ， 通 过 管 理 回 顾 确 保 其 持 续 适用 和 有 效 。b) 管 理 层 应 对 工 艺 性 能 、 产 品 质 量 和 药 品 质 量 体 系 定 期 回 顾 分 析 的 结 论 进行 评 估

23、， 如 第 3 节 和 第 4 节 所 述 。2.7 外 包 活 动 和 外 购 物 料 的 管 理药 品 质 量 体 系 ， 包 括 本 节 所 述 的 管 理 职 责 ， 扩 展 到 对 所 有 外 包 活 动 和 外 购 物 料的 质 量 进 行 控 制 和 回 顾 分 析 。 制 药 公 司 应 确 保 具 有 适 当 的 程 序 来 保 证 对 外 包 活动 和 所 购 物 料 的 质 量 进 行 控 制 并 对 此 负 有 最 终 的 责 任 ， 这 些 程 序 是 质 量 风 险 管理 不 可 缺 少 的 部 分 ， 并 包 括 ：a) 在 外 包 业 务 或 选 择 物 料 供

24、 应 商 之 前 ， 利 用 确 定 的 供 应 链 （ 如 审 计 、 物 料评 价 、 资 质 确 认 ） 来 评 估 对 方 是 否 适 合 和 有 能 力 执 行 该 项 业 务 或 提 供 物 料 ；b) 确 定 有 关 各 方 与 质 量 相 关 活 动 的 职 责 和 沟 通 程 序 。 对 外 包 活 动 而 言 ， 该程 序 应 包 含 在 委 托 方 与 受 托 方 达 成 的 书 面 协 议 中 ；c) 监 测 和 回 顾 分 析 受 托 方 的 表 现 或 供 应 商 所 提 供 物 料 的 质 量 ， 以 及 所 有 需要 改 进 （ 事 项 ） 的 确 定 和 执

25、行 情 况 ；d) 使 用 己 认 可 的 供 应 链 监 测 到 货 的 成 分 和 物 料 ， 以 确 保 其 来 自 经 过 批 准 的来 源 。2.8 产 品 所 有 权 变 更 的 管 理当 产 品 所 有 权 发 生 变 更 时 （ 例 如 通 过 收 购 ） ， 管 理 应 考 虑 其 复 杂 性 并 确 保 ：a) 明 确 每 个 相 关 的 公 司 在 （ 收 购 ） 过 程 中 的 责 任 ；b) 必 要 信 息 已 经 传 递 。3.工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 持 续 改 进本 节 阐 述 了 生 命 周 期 各 个 阶 段 的 目 标 和 四 个 特 定 的

26、 药 品 质 量 体 系 要 素 ， 这 是 对区 域 性 要 求 的 补 充 ， 目 的 是 为 了 实 现 如 1.5 节 所 述 的 ICHQ10 目 标 。 本 节 不 再 重申 所 有 的 地 区 GMP 要 求 。3.1 生 命 周 期 各 阶 段 的 目 标产 品 生 命 周 期 各 个 阶 段 的 目 标 如 下 所 述 。3.1.1 药 品 研 发药 品 研 发 活 动 的 目 标 是 设 计 产 品 及 其 生 产 工 艺 ， 使 其 能 始 终 如 一 地 提 供 预 定 性能 ， 并 满 足 患 者 、 医 护 人 员 、 监 管 机 构 和 内 部 客 户 的 需 求

27、 。 药 品 研 发 的 方 法 已在 ICHQ8 中 阐 述 。 探 索 性 研 究 和 临 床 研 究 的 结 果 虽 不 在 本 指 导 原 则 范 围 之 内 ，但 属 于 药 品 研 发 的 范 畴 。3.1.2 技 术 转 移技 术 转 移 活 动 的 目 标 是 在 研 发 和 生 产 之 间 以 及 生 产 厂 内 部 或 之 间 转 移 产 品 和 工艺 知 识 来 获 得 符 合 要 求 的 产 品 。 这 些 知 识 是 构 成 生 产 工 艺 、 控 制 策 略 、 工 艺 验证 方 法 以 及 在 此 过 程 中 持 续 改 进 的 基 础 。3.1.3 商 业 生

28、产生 产 活 动 的 目 标 包 括 获 得 符 合 要 求 的 产 品 ， 建 立 和 保 持 受 控 状 态 ， 以 及 推 动 持续 改 进 。 药 品 质 量 体 系 应 保 证 常 规 性 地 符 合 预 期 的 产 品 质 量 、 达 到 合 适 的 工 艺性 能 、 具 有 适 当 的 控 制 、 确 定 和 评 估 改 进 的 机 会 、 不 断 扩 充 知 识 体 系 。3.1.4 产 品 终 止产 品 终 止 活 动 的 目 标 是 有 效 地 管 理 产 品 生 命 周 期 的 最 终 阶 段 。 就 产 品 终 止 而 言 ，应 根 据 监 管 要 求 ， 采 用 预

29、先 确 定 的 方 法 来 管 理 诸 如 文 件 和 样 品 保 存 、 后 续 的 产品 评 价 （ 如 投 诉 处 理 和 稳 定 性 考 察 ） 以 及 报 告 等 活 动 。3.2 药 品 质 量 体 系 的 要 素以 下 所 述 的 要 素 可 能 有 一 部 分 是 属 于 地 区 GMP 法 规 的 要 求 ， 但 Q10 模 型 的 意 图是 为 推 广 产 品 质 量 的 生 命 周 期 方 法 而 强 化 这 些 要 素 。 这 四 个 要 素 是 ： 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 系 统 ； 纠 正 和 预 防 措 施 (CAPA)系 统 ； 变 更 管

30、理 系 统 ； 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 管 理 回 顾 。应 采 用 与 产 品 生 命 周 期 的 每 个 阶 段 相 适 应 和 相 称 的 方 式 运 用 这 些 要 素 ， 并 认 识到 其 间 的 差 异 和 每 个 阶 段 的 不 同 目 标 。 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 ， 鼓 励 公 司 评 估创 新 方 法 对 提 高 产 品 质 量 的 机 会 。每 个 要 素 后 面 都 附 有 一 张 该 要 素 在 药 品 生 命 周 期 各 个 阶 段 的 应 用 实 例 表 格 。3.2.1 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 系 统制 药

31、公 司 应 设 计 并 运 行 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 监 测 系 统 以 确 保 维 持 受 控 状 态 。有 效 的 监 测 系 统 可 保 证 持 续 的 工 艺 和 控 制 能 力 ， 以 生 产 出 符 合 预 期 质 量 要 求 的产 品 和 确 定 持 续 改 进 的 范 围 。 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 系 统 应 ：a) 运 用 质 量 风 险 管 理 来 建 立 控 制 策 略 。 这 包 括 与 原 料 药 和 制 剂 的 物 料 与 组分 、 厂 房 和 设 备 运 行 条 件 、 过 程 控 制 、 成 品 质 量 标 准 相 关 的

32、 参 数 和 特 性 ， 以 及相 应 的 监 控 方 法 和 频 次 。 控 制 策 略 应 有 助 于 及 时 的 反 馈 /前 馈 和 适 当 的 纠 正 和 预防 措 施 ；b) 提 供 衡 量 和 分 析 在 控 制 策 略 中 所 确 定 参 数 和 特 性 的 工 具 （ 如 数 据 管 理 和统 计 工 具 ） ；c) 分 析 在 控 制 策 略 中 确 定 的 参 数 和 特 性 来 证 实 后 续 的 运 行 处 于 受 控 状 态 ；d) 为 减 少 或 控 制 变 异 （ 而 开 展 ） 可 能 的 持 续 改 进 活 动 ， 确 定 影 响 工 艺 性 能和 产 品

33、质 量 的 变 异 来 源 ；e) 包 括 来 自 内 部 和 外 部 对 产 品 质 量 的 反 馈 ， 如 投 诉 、 产 品 不 合 格 、 违 规 、召 回 、 偏 差 、 审 计 以 及 监 管 机 构 的 检 查 和 发 现 的 缺 陷 ；f) 提 供 知 识 来 增 加 对 工 艺 的 理 解 ， 充 实 设 计 空 间 （ 当 已 建 立 时 ） 并 推 进 采用 创 新 的 方 法 进 行 工 艺 验 证 。表 I 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 系 统 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 的 应 用药 品 研 发 技 术 转 移 商 业 生 产 产 品 终

34、止在 整 个 研 发 过 程 中获 得 的 工 艺 和 产 品知 识 以 及 所 实 施 的工 艺 和 产 品 监 测 可用 于 建 立 生 产 的 控制 策 略 。 在 工 艺 放 大 过 程 中 的 监 测 可初 步 提 示 工 艺 性 能 和 (是 否 ）成 功 转 入 生 产 ， 在 转 移 和 放大 过 程 中 获 得 的 知 识 可 有 助于 进 一 步 发 展 控 制 策 略 。 应 运 用 明 确 的 工 艺性 能 和 产 品 质 量 监测 系 统 来 保 证 运 行处 于 受 控 状 态 并 确定 改 进 的 范 围 。 一 旦 停 止 生 产 ， 为 完 成 研 究工 作

35、， 如 稳 定 性 试 验 等 监 测应 继 续 进 行 。 针 对 已 投 放 市场 产 品 的 适 当 措 施 应 继 续按 照 地 方 法 规 执 行 。3.2.2 纠 正 和 预 防 措 施 (CAPA)系 统制 药 公 司 应 具 有 实 施 纠 正 和 预 防 措 施 的 系 统 ， 这 些 措 施 来 自 于 对 投 诉 、 产 品 不合 格 、 违 规 、 召 回 、 偏 差 、 审 计 、 监 管 机 构 的 检 查 和 发 现 的 缺 陷 以 及 工 艺 性 能和 产 品 质 量 监 测 的 趋 势 所 进 行 的 调 查 。 调 查 程 序 应 以 确 定 根 本 原 因

36、 为 目 的 采 用结 构 化 的 方 法 。 调 查 的 力 度 、 形 式 和 文 件 应 与 风 险 程 度 相 匹 配 ， 符 合 ICHQ9 的要 求 。 CAPA 方 法 应 促 成 产 品 和 工 艺 改 进 并 增 强 对 产 品 和 工 艺 的 理 解 。表 II 纠 正 和 预 防 措 施 系 统 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 的 应 用药 品 研 发 技 术 转 移 商 业 生 产 产 品 终 止探 索 产 品 和 工 艺 的 可 变 性 。将 纠 正 和 预 防 措 施 纳 入 反复 的 设 计 和 研 发 过 程 时 ，CAPA 方 法 是 有 用 的 。

37、CAPA 可 作 为 一 个 反馈 、 前 馈 和 持 续 改 进的 有 效 系 统 来 使 用 。 应 当 使 用 CAPA，并 评 估 措 施 的 有效 性 。 产 品 终 止 后 ， CAPA 应 继 续 。 应考 虑 对 市 场 上 剩 余 产 品 的 影 响以 及 其 他 可 能 受 影 响 的 产 品 。3.2.3 变 更 管 理 系 统创 新 、 持 续 改 进 、 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 结 果 以 及 CAPA 会 导 致 变 更 。 为 正 确评 估 、 批 准 和 实 施 这 些 变 更 ， 公 司 应 具 备 有 效 的 变 更 管 理 系 统 。

38、若 根 据 地 区 法规 要 求 ， 可 能 需 要 变 更 按 法 规 申 报 的 文 件 时 ， 则 变 更 管 理 程 序 的 形 式 在 初 次 申报 前 和 申 报 后 通 常 是 不 同 的 。变 更 管 理 系 统 可 确 保 及 时 有 效 地 开 展 持 续 改 进 ， 它 应 高 度 保 证 不 会 产 生 意 外 的变 更 后 果 。变 更 管 理 系 统 应 包 括 如 下 内 容 ， 并 与 生 命 周 期 的 阶 段 相 适 应 ：a) 应 使 用 质 量 风 险 管 理 来 评 估 提 议 的 变 更 ， 评 估 的 程 度 和 形 式 应 与 风 险 程度 相

39、匹 配 ；b) 应 结 合 上 市 许 可 评 估 提 议 的 变 更 ， 包 括 设 计 空 间 （ 如 己 确 定 时 ） 和 /或 对当 前 产 品 和 工 艺 的 理 解 ， 应 评 估 是 否 需 要 根 据 地 区 法 规 要 求 变 更 申 报 文 件 。 如ICHQ8 中 的 描 述 ， （ 从 法 规 申 报 的 角 度 讲 ） ， 在 设 计 空 间 内 的 操 作 变 化 不 视 为 变更 ， 但 从 药 品 质 量 体 系 的 观 点 讲 ， 所 有 变 更 均 应 该 采 用 公 司 的 变 更 管 理 系 统 进行 评 估 ;c) 为 确 保 变 更 在 技 术 上

40、 是 合 理 的 ， 应 由 来 自 相 关 领 域 （ 如 药 品 研 发 、 生 产 、质 量 、 法 规 事 务 和 医 学 ） 的 具 有 相 应 专 长 和 知 识 的 专 家 团 队 来 对 提 议 的 变 更 进行 评 估 。 应 对 提 议 的 变 更 设 定 预 期 的 评 价 标 准 ；d) 变 更 实 施 后 ， 还 应 开 展 评 价 以 确 认 达 到 了 变 更 的 目 的 ， 且 对 产 品 质 量 没有 不 良 影 响 。 表 III 变 更 管 理 系 统 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 的 应 用药 品 研 发 技 术 转 移 商 业 生 产 产 品

41、 终 止变 更 是 研 发 过 程 的 固 有 部分 ， 应 有 文 件 记 录 ； 变 更 管理 程 序 的 形 式 应 与 药 品 研发 的 阶 段 一 致 。 变 更 管 理 系 统 应 提供 技 术 转 移 活 动 中工 艺 调 整 的 管 理 和文 件 。 在 商 业 生 产 时 ， 应 有 正 式 的 变更 管 理 系 统 。 质 量 部 门 的 监 督应 为 适 当 的 基 于 科 学 和 风 险的 评 估 提 供 保 证 。 产 品 终 止 后 的 任何 变 更 都 应 经 过相 应 的 变 更 管 理系 统 。3.2.4 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 管 理 回 顾

42、管 理 回 顾 应 保 证 在 整 个 生 命 周 期 内 的 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 均 获 得 管 理 。 根 据 公司 规 模 和 复 杂 程 度 ， 管 理 回 顾 可 以 是 不 同 管 理 级 别 的 一 系 列 的 回 顾 分 析 ， 它 应包 括 及 时 有 效 的 沟 通 和 上 传 程 序 ， 以 将 适 当 的 质 量 问 题 提 交 给 高 级 管 理 层 进 行评 估 分 析 。a) 管 理 回 顾 系 统 应 包 括 ：1) 监 管 机 构 检 查 结 果 和 发 现 的 缺 陷 、 审 计 和 其 他 评 估 以 及 对 监 管 机 构 作 出的 承

43、诺 ；2) 定 期 的 质 量 回 顾 可 包 括 ：i. 衡 量 消 费 者 的 满 意 度 ， 如 产 品 质 量 投 诉 和 召 回 ；ii. 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 监 测 的 结 论 ；iii. 包 括 纠 正 和 预 防 措 施 在 内 引 发 的 工 艺 和 产 品 变 更 的 有 效 性 。3) 以 往 管 理 回 顾 的 所 有 追 踪 措 施 。b) 管 理 回 顾 系 统 应 确 定 适 当 的 措 施 ， 如 ：1) 对 生 产 工 艺 和 产 品 的 改 进 ；2) 提 供 、 培 训 和 /或 调 整 各 种 资 源 ；3) 收 集 和 传 播 知 识

44、。表 IV 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 管 理 回 顾 在 整 个 产 品 生 命 周 期 内 的 应 用药 品 研 发 技 术 转 移 商 业 生 产 产 品 终 止可 对 （ 某 些 ） 方 面 进 行管 理 回 顾 分 析 以 确 保 产品 和 工 艺 设 计 的 充 分性 。 应 对 （ 某 些 ） 方 面 进 行 管 理回 顾 分 析 以 确 保 研 发 的 产品 和 工 艺 能 以 商 业 化 规 模生 产 。 如 上 所 述 ， 管 理 回 顾 应当 是 一 个 有 组 织 的系 统 ， 且 应 支 持 持 续 改进 。 管 理 回 顾 应 包 括 诸如 产 品 稳 定

45、性 和 产品 质 量 投 诉 等 项 目 。4.药 品 质 量 体 系 的 持 续 改 进本 节 阐 述 了 为 管 理 和 持 续 改 进 药 品 质 量 体 系 而 应 进 行 的 活 动 。4.1 药 品 质 量 体 系 管 理 回 顾管 理 层 应 有 正 式 程 序 来 定 期 回 顾 分 析 药 品 质 量 体 系 。 回 顾 分 析 应 包 括 ：a) 衡 量 是 否 达 到 药 品 质 量 体 系 的 目 标 ；b) 评 估 绩 效 指 标 ， 该 指 标 可 用 于 监 测 药 品 质 量 体 系 中 程 序 的 有 效 性 ， 譬 如 ：1) 投 诉 、 偏 差 、 CAP

46、A 和 变 更 管 理 程 序 ；2) 对 外 包 活 动 的 反 馈 ；3) 自 我 评 估 程 序 ， 包 括 风 险 评 估 、 趋 势 分 析 和 审 计 ；4) 外 部 评 估 ， 如 监 管 机 构 的 检 查 和 发 现 的 缺 陷 以 及 客 户 审 计 。4.2 影 响 药 品 质 量 体 系 的 内 部 和 外 部 因 素 监 测管 理 层 监 测 的 因 素 可 包 括 ：a) 会 影 响 药 品 质 量 体 系 的 新 法 规 、 指 南 和 质 量 问 题 ；b) 可 能 强 化 药 品 质 量 体 系 的 创 新 ；c) 商 业 环 境 和 目 标 的 改 变 ；d

47、) 产 品 所 有 权 的 变 更 。4.3 管 理 回 顾 和 监 测 的 结 果对 药 品 质 量 体 系 的 管 理 回 顾 分 析 以 及 对 内 部 和 外 部 因 素 监 测 的 结 果 可 包 括 ：e) 对 药 品 质 量 体 系 及 相 关 程 序 的 改 进 ；f) 资 源 的 分 配 或 再 分 配 和 /或 人 员 培 训 ；g) 对 质 量 方 针 和 质 量 目 标 的 修 订 ；h) 对 管 理 回 顾 分 析 的 结 果 及 措 施 予 以 文 件 记 录 并 进 行 及 时 有 效 的 沟 通 ， 包括 将 适 当 的 问 题 上 传 到 高 级 管 理 层

48、。5 术 语ICHQ10 使 用 ICH 和 ISO 己 有 的 定 义 。 在 ICH Q10 中 ， 出 现 在 ISO 定 义 中 的 “ 要求 ” ,“ 一 些 要 求 ” 或 “ 必 需 的 ” 等 词 ， 并 不 一 定 反 映 的 是 监 管 要 求 。 定 义 的 来源 以 圆 括 号 的 形 式 置 于 定 义 后 面 ， 如 没 有 合 适 的 ICH 或 ISO 定 义 ， 则 拟 定 ICHQ10的 定 义 。工 艺 能 力 ：工 艺 生 产 出 满 足 所 有 要 求 的 产 品 的 能 力 。 工 艺 能 力 的 概 念 也 可 以 用 统 计 学 的 术语 来 定

49、 义 。 （ ISO9000:2005)变 更 管 理 ：一 种 提 出 、 评 估 、 批 准 、 实 施 和 回 顾 分 析 变 更 的 系 统 性 方 法 。 （ ICHQ10)持 续 改 进 ：提 高 满 足 要 求 的 能 力 的 经 常 性 活 动 。 （ ISO9000:2005)控 制 策 略 ：根 据 当 前 对 产 品 和 工 艺 的 理 解 而 产 生 的 一 系 列 保 证 工 艺 性 能 和 产 品 质 量 的 有 计划 的 控 制 。 这 些 控 制 可 包 括 与 原 料 药 和 制 剂 的 物 料 与 组 分 、 厂 房 和 设 备 运 行 条件 、 过 程 控 制 、 成 品 质 量 标 准 相 关 的 参 数 和 特 性 ， 以 及 相 应 的 监 控 方 法 和 频 次 。（ ICHQ10)纠 正 措 施 ：为 消 除 己 发 现 的 违 规 或 其 他 非 期 望 状 况 的 原 因 （ 所 采 取 ） 的 措 施 。 注 ： 采 取 纠正 措 施 是 为 了 防 止 （ 事 情 ） 再 次 发 生 ， 而 采 取 预 防 措 施 是 为 了 防 止 （ 事 情 ） 发生 。 （ ISO 9000:2005)设 计 空 间 ：设 计 空 间 是 经 证 明 可 保 证 质 量 的 输 入 变 量 （ 如 物 料 属 性 ）