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1、创新药物研发中的CMC 要求学习笔记 一、背景 1、2015年11月11日原食药监局发布2015 年第230号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障 受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及 时解决注册申请和临床试验过程中的问题。 申请人需按要求及时补报最新研究资 料。在期、期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试 验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申 请人应如实报告临床

2、试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不 能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟 通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016年 6月，国家食药监总局发布药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行），并于 2018年 3月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交类会议申请，即临床试验 申请前（期临床前）、期结束/期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出 了具体安排，并强调了

3、开展期结束/期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的， 申请人可不经沟通交流直接提出临床试验 申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成期、期临床试验后、开展期 临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括期临床试 验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。 申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。 （十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等 可能增加

4、受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。药审中 心应在规定时限内完成技术审评， 并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验 方案、暂停或终止临床试验。（重大药学变更？） 药学的重大变更（包括但不限于以下）： 生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和/ 或结晶步骤所用溶剂的改变）； 对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的 API 质量产 生影响的生产工艺； 对于发酵生产或者从天然原料生产的 API，能直接或间接影响病毒或杂质清 楚的生产工艺； 从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产 方法； 对于天然原料衍生

5、的 API，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产 国； 对于发酵生产的 API，微生物种属和/或菌种； 质量标准的一些方面（？）； API 或者制剂的灭菌方式； 给药途径； 制剂的组分和/或剂型； 能影响药物质量的制剂生产工艺； 能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等） 参考文献： FDA,2003 年发布的指南新药期和期临床试验药物申请资料的内容与格式要求，CDE 组织翻译； 问题：盐型改变呢？ 以上措施，都是为了加快创新药物的研发。那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。 二、分阶段的 CMC研究 （一）、一般考虑： 1、 CMC分阶

6、段研究的必要性 在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问 题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物 的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。在创 新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深 入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方 工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。变更是创新药研发过程中一个永 恒的主题，一般情况下变更主要发生 I、 II期临床试验阶段，进入 III 期临床后很 少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存

7、在很大的不确定性。 2、杂质研究 杂质研究根据CMC研究的阶段不同， 会采取不同的要求， 研究到不同的深度， 但是有些一般考虑： 2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证； 2.2 研究过程中所有批次的样品， 包括各种生产规模的样品中杂质的完整记 录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据； 2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产 品的稳定性。 2.3.1 对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意； 2.3.2 对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大 摄入量； 2.3.3 对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根据NOEL值，计

8、算杂质的每日克接受的最大摄入量； 2.3.4 要关注API以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已 知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和 /或定量研究。 3、临床试验的目的： 创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。 首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选； 接着在动物体内进 行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持； 3.1 I 期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价， 并为给药方案的制 定提供依据； 3.2 II 期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性，

9、也为 III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提 供依据； 3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症 患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分 的依据。 4、晶型研究 晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量， 是药物研究过程中物质研 究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API的口服固 体制剂等）。晶型研究也有一些一般考虑。 4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、 毒性的影响等）； 4.2 完全筛选方法的运用； 4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。 参考文献： 1、创

10、新药药学研究的特点及技术考虑,康建磊,药物审评研究，2016 年，39（4），664； 2、FDA，1995 年发布的指南新药期临床试验药物申请资料的内容与格式要求，CDE 组织翻译 3、FDA,2003年发布的指南新药期和期临床试验药物申请资料的内容与格式要求， CDE 组织翻译； 4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，中国新药杂志，2008 年 17（16），1461 5、创新药物研发中的 CMC 阶段性研究，何伍、潘卫三， 中国新药杂志，2010年 19（2）， 95 6、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，第五届全国晶型药物研究技术学术 研讨会大会特邀报告 （

11、二） 、分阶段的 CMC研究： 1、 支持期临床的CMC研究 此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂， 以供药理毒理和期临床的研 究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。 因此对于新药申请期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律， 重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。 11 原料研究： 1）、化合物的理化性质 可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特 性的研究 2）、制备工艺 应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试 剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。对于无菌工艺步骤应研

12、究灭菌/除 菌工艺以及无菌保证措施。 3）、质量控制 初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质 量数据比较等。 3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析， 3.2） 有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证， 3.3） 潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法 规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水 平）。 4）、稳定性 原料药稳定性研究资料： 4.1）合适的分析方法， 4.2）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项 目的代表性图谱。 4.3

13、） 稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求， 如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。 4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据， 支持进一步的临床开发。 直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？） 12 制剂研究 I 期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者 制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大 的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。 应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、 特性方面的 差异，讨论这些差异对安

14、全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床 试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。 1）、剂型及产品组成研究 处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元 素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全 新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？） 2）、工艺 无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作； 非常规工艺制剂要研究的 更加详细 （？， 什么程度可能要具体问题具体分析， 保证质量可控、 批次均一等？） 3）、质量控制 初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产 品特点等设置适宜的质控项目）。 3.1）

15、 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研 究。 3.2） 分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证， 3.3） 潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原 则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极 限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。 3.4）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数 据等。 4）、稳定性 制剂稳定性研究 4.1）合适的分析方法， 4.2）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数 据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。 4.3） 稳定

16、性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求， 如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。 4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据， 支持进一步的临床开发。 直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究 （包材相容性？） ； 对于新材料、 新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。 对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的 研究。（比如注射器、导管等？） 1.3、应暂缓临床试验的情形 根据药学部分所提供的信息， 当对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安 全性评价时，应暂缓临床试验。产生担忧的原因可能包括但

17、不限于以下情形： （1）新药化学结构或制剂辅料具有已知毒性或极可能具有毒性； （2）在计划实施的整个I期临床试验项目期间，新药不能保持稳定性； （3）新药的杂质特征显示具有潜在毒性，或者新药中含量在鉴定限以上的 杂质未进行充分鉴定且未对其潜在的毒性进行评估； （4）存在动物源性成分的生物安全性问题； （5）主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。 1、4、临床用药的生产 I 期临床试验用药的生产商（包括生产、包装和检验）应明确其完整地址， 药品生产应符合临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）的要求。 参考文献 1、新药试验申请技术指南-2018-16号文附件 2、临床试验用药物生产质量管理规

18、范（征求意见稿） （二）支持期临床的CMC（参考FDA指南） 21 原料研究： 1）、化合物的表征 应提供合理支持原料药化学结构的证据；应得到粒度分布和其他物理性质 （如多晶型或者固态形式）的数据，以便建立药物开发早、后期得到的数据间的 相关性。 2）、制备工艺 如果适合的话， 应提供更新的合成或生产工艺流程图， 可以是一个该药描述， 但是应涵盖结构和构架；应明确试剂、溶剂和辅助材料、设备以及监测和控制关 键条件的过程描述等。 对于特殊步骤，应更为详细的描述，比如发酵或经天然来源生产的原料，应 确保与安全性有关的生产步骤的过程控制（如：病毒和杂质清除方法和步骤等） 得到清晰的描述。无菌步骤也应

19、更为清晰的描述。 3）、质量控制 更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。代表性批次的质 量数据比较等。 3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如：合成 路径的改变、稳定性产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价 杂质以支持NDA（如推荐的鉴定水平）的方法是不切实际的，应基于生产经验、 稳定性数据和安全性考虑建立合适的限度。 3.2） 检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描 述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证 数据的完整描述，并当要求是提交该资料。 4）、稳定性 4.1） 应当提交支持期临

20、床研究的原料药的稳定性试验计划，包含试验项 目、分析方法、可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。 4.2） 资料修正中应提供期研究未报告的期临床研究中所用原料药的稳 定性数据。当获得期临床研究中所有代表原料药的稳定性数据时，应在年度报 告中提交。 4.3）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据， 支持进一步的临床开发； 直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？） 22 制剂研究 1）、剂型及产品组成研究 应提供对研究中资料的变化（处方组成、用量）；应提供每个单位的定量组 分，然而无需报告生产中以清除和终产品中的未出现的这份的定量值。 2）

21、、工艺 应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对 期研究中提交生产工艺的更新。期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌 变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。 3）、质量控制 3.1） 制剂控制：初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。 3.2） 辅料控制：如果相对期辅料有变更，对于药典辅料应提供参考的质 量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。 3.3） 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研 究。同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评

22、价。 3.4） 对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当 要求是提交该资料； 3.5） 起始和质量标准发生变化是，应提交代表性、关键的批次（临床试验 药物的放行检验结果）的质量数据等。 4）、稳定性 4.1） 应当提交支持期临床研究的稳定性试验应列出试验项目、 分析方法、 可接受标准、每个项目的试验时间点、贮存条件和研究周期。研究周期应足够长 以涵盖一起的临床研究周期。 4.2） 资料修正中应提供期研究未报告的期临床研究中所用药物的稳定 性数据。 当获得期临床研究中所有药物的稳定性数据时， 应在年度报告中提交。 4.3）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性

23、数据， 支持进一步的临床开发； 4.4）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据， 支持进一步的临床开发。 直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、 新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。 对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的 研究。（比如注射器、导管等） 2.3 生产 应报告对期研究中指定生产厂的增加、去除或改变。 （三）、支持期临床的CMC研究 一般而言，期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大， 同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富， 这决定了进入期临床试验所 需提供的药学研

24、究信息不同于/期临床试验。 3.1 原料药研究 1）、化合物的表征 提供确证原料药结构的完整研究信息； 列明原料药关键的理化性质及生物药 剂学性质，如溶解度、渗透性、BCS分类（如已确定）、引湿性、解离常数（pka）、 分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。 2）、制备工艺 除了完整的工艺流程、物料控制等之外，还要提供相对于 I/II 期临床样品 可能影响到药物质量的重大工艺变更， 提供具体变更内容和变更前后的相关研究 信息以及必要的安全性风险评估。 一般来说工艺验证是不适用的。 3）、质量控制 更新的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。更新的代表性批 次的质量数据比较等。

25、 3.1） 基于现有知识对杂质谱的解析基础上、对于新产生的杂质（如稳定性 产生等）进行定性和定量研究并报告。此时具备可用于评价杂质以支持NDA（如 推荐的鉴定水平）的方法也是不切实际的，应基于生产经验、稳定性数据和安全 性考虑建立合适的限度。 3.2） 检验用并支持暂定可接受标准的分析方法，当发生需要更新的简要描 述的变化时，应报告这一变化，并对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证 数据的完整描述，并当要求是提交该资料。 3.3） 更新批分析汇总， 包括非临床安全性研究批次、 /期临床样品批次、 稳定性批次以及可代表期临床样品的批次。需注明批号、批量、生产工艺（可 以代号表示） 、 生产地点

26、、 生产日期、 用途、 分析方法 （可以编号或版本号表示） 、 控制限度以及实测结果。提供可以代表期临床样品批次的检验报告。 4）、稳定性 4.1） 以表格形式提供迄今获得的支持开展期临床试验的稳定性研究结 果。 4.2） 对稳定性数据进行总结，可结合强制降解试验对于可能的降解途径进 行讨论。 4.3） 基于稳定性研究结果，说明拟定的有效期/复验期和贮存条件。如未 规定有效期/复验期，应承诺制剂生产前对原料药重新进行检验。 4.4） 为确保NDA阶段获得足够稳定性数据， 建议提供正式稳定性研究方案。 直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？） 3.2 制剂研究 1）、剂型及

27、产品组成研究 以列表方式提供期临床样品单位剂量的处方组成，明确辅料名称、用量、 功能及其执行标准。如用到预混辅料需明确其组成，对于包衣材料和胶囊壳尽可 能明确其组成。 对于制剂中用到但最终去除的成分， 也需列出。 如附带专用溶剂， 需按照上述要求提供其组成。 对于特殊制剂（比如用到特定给药装置的吸入制剂、鼻喷剂等），期临床 样品处方和给药装置应与商业化产品保持相似。 2）、工艺 应提供更新的生产工艺流程图和简要的步骤描述。对于无菌制剂，应提交对 期研究中提交生产工艺的更新。期资料应包含灭菌工艺的变化（如终端灭菌 变为无菌生产工艺），此时无需提供灭菌工艺验证的资料。 简要描述剂型、规格、处方、工

28、艺开发过程。 对于发生药包材相互作用风险高的制剂（如吸入制剂、注射剂、眼用制剂以 及口服溶液等），需提供必要的相容性研究信息（如可提取物、浸出物等）。 对于需要临用现配制的产品， 需提供相关的稀释配伍稳定性研究信息以及配 制方法。 对于特定人群（如儿童）用药，药品成分、剂型和给药装置（如有）应安全， 并适用于该特定人群。 与/期临床样品相比，如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量 特性（如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等）的重大变更，需说明具体变更 内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更前后样品开展适当的体外 和/或体内桥接研究。 与/期临床样品相比，如生产工艺发生了可能影响到

29、产品质量特性的重 大变更，需说明具体变更内容、变更原因，并注意评估风险，视风险程度对变更 前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。 对于无菌制剂，如灭菌工艺发生变更，需对变更的合理性进行说明。 3）、质量控制 3.1） 制剂控制：以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用）， 包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。 说明相对于/期临床标准，期临床质量标准变更的内容。如涉及质量 标准放宽（比如删减检查项目、放宽限度要求），需提供变更原因以及变更依据。 如研究进程中涉及方法重大变更，需提供变更前后必要的支持性研究信息。 3.2） 辅料控制：如果相对前期临床辅料有变

30、更，对于药典辅料应提供参考 的质量标准；对于非药典辅料，应提供包含检验项目、可接受限度和分析方法。 3.3） 基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的研究。 同时应提交有关降解方面的数据更新，以便能够进行安全性评价。 3.4） 对于非官方认可的分析方法，要有适当的验证数据的完整描述，并当 要求时提交该资料； 3.5） 更新批分析汇总，包括非临床安全性研究批次（必要时）、/期 临床样品批次、 稳定性批次以及可代表期临床样品的批次。 需注明批号、 批量、 处方工艺（可以代号形式提供）、生产地点、生产日期、用途、分析方法（可以 编号或版本号形式提供）、控制限度以及实测结果。 提供可代表

31、期临床样品批次的检验报告。 4）、稳定性 4.1） 以表格形式提供迄今获得的支持开展期临床试验的稳定性研究结 果。 4.2） 基于药物特点，可能需要提供高温、高湿、光照、氧化以及低温/冻融试验条件下的稳定性信息。 4.3） 基于以上研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效 期延长计划。 4.4） 对于临床中需稀释配伍使用的产品，需提供稀释配伍稳定性研究信息； 对于多剂量包装（口服固体制剂除外），需提供必要的包装开启后稳定性研究信 息。此部分信息应能支持临床方案中的用法。 4.5）为确保NDA阶段获得足够稳定性数据，建议提供正式稳定性研究方案。 直接接触的包装材料的信息和贮存条件研究（包材相容性）；对于新材料、 新结构、新用途的药包材，需开展关联审评需要提供的研究及其资料。 对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应增加相关稳定性的 研究。（比如注射器、导管等） 3.3 生产 列明所有与期临床样品生产（包括生产、包装、检验放行）相关的厂商名 称及完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的职责。 三、列表明确研究内容 1. 研究阶段（临床前、期临床，淘汰率85）：保证药物质量的可控性。 2全面开发阶段（期临床研究、期临床研究） 全面开发阶段（期临床研究、期临床研究）：适当变更剂型、处方、规格。 处方、工艺或原辅料变化时进行桥接试验。