1、心绞痛的定义,心绞痛是以胸、颌、肩、背或上肢等部位的不适感为特征的一种临床综合征 典型心绞痛由劳力或情感负荷诱发或加重，用硝酸甘油后可缓解 心绞痛最常见于冠状动脉疾病患者(累及1支主要冠状动脉)，但也可发生在其他心脏问题的病人,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),心绞痛的原因,冠状动脉疾病患者 其他心脏疾病患者(如瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病、未控制的高血压) 正常冠状动脉的心肌缺血患者(由于冠状动脉痉挛或内皮功能异常) 非心脏病患者(如食管、胸壁、肺部疾病),ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),慢性稳定性心绞痛概况(美国),约
2、半数冠心病患者的首发表现 发病率为213/100 000/年(30岁人群) 患病率估计：美国每年心肌梗死1 100 000例，其中550 000例住院；人群调研显示心绞痛患者的心肌梗死发病率为3%3.5%/年。据此，稳定性心绞痛患者=550 00030=16 500 000例 冠心病是第一位死亡原因 慢性冠心病降低生活质量，增加经济负担,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),慢性稳定性心绞痛的治疗要素,Aspirin and Anti-anginal therapy Beta-blocker and Blood pressure Cholesterol and
3、Cigarette smoking Diet and Diabetes Education and Exercise,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),稳定性心绞痛的治疗目的,预防心梗，预防死亡(增加生命数量) 阿斯匹林(75325mg/d，常规使用，除非有禁忌证) 降脂药物(他汀类) 减轻症状，减少缺血(改善生命质量) 舌下含服硝酸甘油 避免/治疗诱发或加重因素 -阻滞剂(剂量调整至休息时心率5560 bpm) 钙拮抗剂(避免使用短效二氢吡啶类制剂) 长效硝酸盐,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),稳定性心绞痛治疗成功的定
4、义,长期治疗成功：死亡率降低，病残事件减少 短期治疗成功：症状减轻，活动能力恢复 平素健康、精力充沛的患者，对治疗目标的要求可能是胸痛完全消失，恢复强劲体力活动 有多种伴发疾病的老年严重心绞痛患者，可能会满足于症状减轻、能从事一定的日常活动 大多数心绞痛患者的治疗目标是，心绞痛完全或几乎完全消失，恢复正常活动能力，保持加拿大心脏协会级功能状态,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),抗心绞痛抗缺血药物,有效药物 阻滞剂 钙拮抗剂 硝酸盐 临床效益尚未证实 ACE抑制剂 胺碘酮 “代谢药”,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),稳定性
5、心绞痛的治疗：I类指征,阿斯匹林(无禁忌证时，75325 mg/d 常规使用) 阻滞剂作为抗心绞痛首选药物(无禁忌证时) 钙拮抗剂*和/或长效硝酸盐作为抗心绞痛首选药物(阻滞剂禁忌使用时) 钙拮抗剂*和/或长效硝酸盐与阻滞剂联合使用(阻滞剂首先使用未获成功时) 钙拮抗剂*和/或长效硝酸盐代替阻滞剂(阻滞剂使用引起不可接受的副作用时) 硝酸甘油舌下含化或喷雾吸入用于即刻缓解心绞痛发作 降脂治疗(LDL-C130 mg/dl的确诊或怀疑冠心病患者，目标LDL-C100mg/dl),* 避免使用短效二氢吡啶类钙拮抗剂,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),稳定性心绞痛
6、的治疗：II、III类指征,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999),抗心绞痛抗缺血药物的选择,心绞痛患者都应备有硝酸甘油并知道如何使用 阻滞剂是慢性稳定性心绞痛的首选抗心绞痛药物(依据：心肌梗死后二级预防以及高血压患者中降低死亡率和病残率的肯定效果) 长效硝酸盐和长效钙拮抗剂长期治疗对于心绞痛症状的缓解何者更好？ 目前尚无肯定的比较性研究资料 长效钙拮抗剂的优点是能保持24小时疗效 必须考虑患者的选择和医师的经验 休息时和夜间心绞痛发作病史、提示血管痉挛为主要发病机制时，可首选长效硝酸盐和钙拮抗剂,ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999
7、),舌下硝酸甘油治疗心绞痛发作预防心绞痛即将发作,舌下二硝酸异山梨酯预防心绞痛即将发作,稳定性心绞痛的抗心绞痛药物治疗,合并高血压？,长效硝酸盐IS-5-MN或ISDN分次偏心给药经皮硝酸甘油间断贴用缓释/控释IS-5-MN每日一次,-阻滞剂 或 钙拮抗剂,不,是,症状控制不满意无硝酸盐期间发生心绞痛,症状控制不满意,换用另一类抗心绞痛药联合使用抗心绞痛药,抗心绞痛药物联合使用(1),阻滞剂和硝酸盐有相加的抗心绞痛作用 阻滞剂降低心率过甚时可能增加左室舒张期末容量、压力和室壁张力，增加心肌需氧量；硝酸盐因扩张外周血管作用可减小心室容量，故能减轻阻滞剂的这些不利影响 硝酸盐倾向于增高交感神经张力
8、，可能引起反射性心动过速；阻滞剂可抵消这种不利后果 阻滞剂引起的冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解 硝酸盐和钙拮抗剂合用，抗心绞痛作用增强,Gibbons RJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999, 33(7):2092-197 Hursts THE HEART. 9 ed, McGraw-Hill. 1998:1583-1618,有机硝酸盐和一氧化氮的作用方式,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,一氧化氮,NO,鸟苷酸 环化酶,Nitrosothiol,GTP,cGMP,R-SH,平滑肌细胞,刺激,内皮细胞,减轻心脏作功,2,供
9、给,2,硝酸盐对全身和冠状血管的影响,增加冠状血流 灌注压力,扩张大的 冠状动脉,改善缺血面积的 血液分布,2,2,需求,静脉扩张,降低前负荷,动脉扩张,降低后负荷,硝酸盐治疗的潜在适应症,心绞痛慢性稳定性运动诱发的心绞痛 - 固定域值- 可变域值 (“混合性心绞痛“)血管痉挛性心绞痛不稳定性心绞痛 减轻心肌梗塞病人疼痛症状 心衰 术中高血压病人,硝酸盐的相对禁忌证,肥厚性梗阻型心肌病 可引起LVOT梗阻、二尖瓣反流 ，促发晕厥 严重主动脉瓣狭窄 有促发晕厥的危险 硝酸盐过敏(绝对禁忌证) 低血压(SBP90mmHg) 硝酸盐与西地那非(“伟哥”)的相互作用 显著增加可能致死性低血压的危险性
10、用任何硝酸盐制剂后24小时内应避免使用西地那非 美国有5 500 000名男子因心绞痛正在规则服用长效硝酸盐，每年还有500 000名男子因发生心肌梗死而随时可能使用硝酸甘油，这些患者应避免使用西地那非(Circ 1999, 99:168),不同的硝酸盐复合制剂,硝酸甘油 - 舌下含服 二硝酸异山梨醇酯 5-单硝酸异山梨醇酯,硝酸盐的特性,硝酸甘油,快速短效制剂,急性治疗,二硝酸/单硝酸异山梨醇,作用时间慢长效制剂,慢性治疗,硝酸盐的服用情况(急性/短期治疗),舌下含服 口服 喷雾 注射 GTN x x x x ISDN/ x x x ISMN,长效硝酸盐的特点,大剂量 半衰期长 控释片的剂型
11、 可选择的给药途径,硝酸盐的服用情况(长期治疗),给药方式 治疗目标 通过粘膜 口服片剂 口服 普通片 缓释片 滴剂 局部 膏药 喷雾剂 软膏,硝酸甘油的药代动力学特点,生物利用 度非常低,吸收完全 口服后首过效应完全 半衰期非常短(2-3 分钟),二硝酸异山梨醇酯的药代动力学特点,完全吸收 大量被首过效应代谢 半衰期短 (20-60 分钟),生物利用度低,O,O,O,O,二硝酸异山梨醇酯的肝脏代谢,ISDN,5-ISMN,2-ISMN,HO,ONO2,O,ONO2,OH,O,ONO2,ONO2,服用二硝酸异山梨醇酯后的血浆浓度,(Sp鰎l-Radun et al 1980),血浆浓度 (ng
12、/ml),5-单基硝酸异山梨醇酯的药代动力学特点,吸收完全 无肝脏首过效应 半衰期长 (4-5 小时),生物利用度高,5-单基硝酸异山梨醇酯的平均血浆浓度,(Major et al 1984),小时,血浆浓度 (ng/ml),5-ISMN 20 mg iv,5-ISMN 20 mg 普通片,20,50,100,200,0,4,8,12,16,20,24,28,500,10,美国上市的5-单硝酸异山梨酯制剂,Frishman WH, et al. Clin Ther 1994, 16(2):130-9,5-单基硝酸异山梨醇酯缓释片 30, 60mg 片剂 每天一次,依姆多 Imdur,依姆多的
13、Durules 制剂,依姆多的结构,依姆多的药代动力学,完全吸收 无首过代谢 半衰期长 无活性代谢产物,生物利用度高,Durules - 5单硝控释状况的重复性好,小时,25,50,75,100,0,累积释放%,0,2,4,6,10,8,(Jonsson 1987),几批依姆多产品连续试验,小时,25,50,75,100,0,释放 (%),0,2,4,6,8,10,pH 1.2,pH 7.5,(Jonsson 1990),依姆多释放5-ISMN不受pH值的影响,依姆多血浆浓度不受食物的影响,(Nyberg 1985),小时,1000,1500,2000,2500,500,血浆浓度 (nmol/
14、l),0,5,10,15,20,25,进食,空腹,(n=8),0,年龄对依姆多药代动力学的影响,(Herron to be published),第七天,小时,250,500,750,1000,0,5-ISMN (mg/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74 岁 依姆多 120 mg od,45-64 岁 依姆多 120 mg od,65-74 岁 依姆多 60 mg od,45-64 岁 依姆多 60 mg od,25,5-ISMN/美托洛尔无药代动力学相互作用,(Schultz 1983),0,1000,2000,3000,血浆浓度 (nmol/l),1,2,3,
15、4,5,6,7,8,9,10,24,小时,5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets + metoprolol 100 mg,(n = 12),依姆多半剂量的灵活性,(Jonsson 1990),依姆多 60 mg od,0,血浆浓度 nmol/l,0,400,800,依姆多 30 mg od,1200,1600,2000,2400,2,4,6,8,10,12,16,14,18,20,22,24,小时 时间,Durules 配方5-ISMN急性和稳定状态的血浆水平,(Nyberg et al 1986),(n = 19),依姆多 60 mg od,血液浓
16、度 nmol/l,500,3 小时,3 小时,1000,1500,24 小时,急性 治疗,稳定状态 治疗,2000,依姆多 需要时的保护,无症状的,有症状的,小时,0,缺血发作次数,20,30,72,80,88,96,10,0,血浆浓度 nmol/l,2000,3000,1000,白天,夜晚,(n = 12),依姆多 60 mg 长效异乐定 50mg ISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,依姆多增加工作量直到引起胸痛,(Nyberg et al 1986),* *,工作量 W,0,20,首剂量,1周治疗,安慰剂,依姆多 60 mg od,p 0.05 p 0.0
17、1,(n = 19),10,ns,30,*,ns,*,*,工作量变化：服用前与服用后3小时,每天一次依姆长期治疗的抗心绞痛效益,(Meffert & Paeckelmann 1987),GTN 片/天,2,0,0.2,6,0.1,0.3,12,24,周,2,6,12,24,周,心绞痛发作/天,0,0.2,0.1,0.3,依姆多在稳定期治疗中明显改善运动能力,(Nyberg 1986),服药后24小时,服药后3小时,0,20,40,60,80,100,工作负荷 W,*,安慰剂,依姆多 60 mg od,*,p 0.05 (n = 19),服药后24小时,服药后3小时,依姆多延长总的运动时间,(N
18、yberg et al 1995),安慰剂,GTN patch 100 mg/24 h,依姆多 60 mg od,p 0.05 p 0.01,* *,服药后0到1小时的变化,*,0,50,100,150,200,时间差异 s,*,依姆多30mg每天一次比 5-ISMN CR40mg每天一次更有效,(Deeg 1993),0,时间 s,1 mm ST-段 压低,(n = 48),依姆多 30 mg od,5-ISMN CR 40 mg od,p 0.05 p 0.01,* *,运动结束,心绞痛开始,100,200,300,400,500,600,*,依姆多每天一次和b 阻滞剂合用 有更好的疗效,
19、抗心绞痛和抗心肌缺血的功效,(Uusitalo 1987),时间 s,安慰剂+ b-阻滞 剂,依姆多+ b-阻滞剂,p 0.01 p 0.001,(n = 65),* *,0,100,200,300,400,500,600,疼痛开始,*,1 mm ST- 段 压低,*,运动结束,依姆多每天一次和b阻滞剂联用降低GTN消耗量,(Uusitalo 1987),基线,依姆多60 mg od,p 0.05 p 0.001,(n = 56),* *,安慰剂,GTN 片/天,1.0,2.0,06.00-14.00,*,14.00-22.00,22.00-06.00,时间,0,*,1.5,0.5,依姆多一天
20、一次的临床疗效,增加运动能力 减少 ST-段压低 减少心绞痛的发生率 减少硝酸甘油的消耗量 降低休息时收缩压 抗心绞痛和抗心肌缺血的功效不发生耐受性 耐受性良好,频繁给药产生耐药性,(Thadani et al 1982),安慰剂,ISDN 15 mg qid,ISDN 30 mg qid,ISDN 60 mg qid,ISDN 120 mg qid,h 剂量后时间,200,300,400,500,时间 s,0,2,4,6,8,200,300,400,500,时间 s,h 剂量后时间,0,2,4,6,8,急性治疗,持续治疗,心绞痛发生时间 (平均 SD),0,0,什么是耐药性,为了达到比较满意
21、的治疗效果，必须加大剂量 或 长期相同剂量给药，其治疗效果有所下降,耐药性的产生,持续恒定和/或高的血浆浓度，原因在于：频繁口服给药连续服药(如硝酸甘油贴片使用超过24小时或持续静脉滴注),耐药性发展的机理 硫氢基排除假说,血管松弛,硝酸盐,氧化氮,硫氢基团,刺激产物 cGMP,作用于平滑肌来产生,耐药性发展的机理 神经激素假说,血管舒张,药物动力学,神经激素 的介质,K2,血管收缩,Koff,血液动力学,K0,硝酸盐,Ke1,K1,K0,= rate of nitrate input,Ke1,= elimination constant,K1,= rate constant of produ
22、ction of counter- regulatory factors,K2,= rate constant of compensatory vasoconstriction,Koff,= disappearing constant of compensatory process,通常的剂量产生耐药性,(Thadani et al 1982),安慰剂,ISDN 15 mg qid,ISDN 30 mg qid,ISDN 60 mg qid,ISDN 120 mg qid,h 剂量后时间,200,300,400,500,时间 s,0,2,4,6,8,200,300,400,500,时间 s,h
23、 剂量后时间,0,2,4,6,8,急性治疗,持续治疗,心绞痛发生时间 (平均 ?SD),0,0,依姆多避免耐药性的产生,(Thadani 1989, Jonsson 1990),小时 时间,依姆多 60 mg od,5-ISMN 20 mg bid (eccentric),0,1000,2000,3000,血浆浓度 nmol/l,72,80,88,96,0,74,76,78,82,84,86,90,92,94,依姆多避免耐药性的产生,不论是急性期还是稳定状态，依姆多给药3小时后的抗心绞痛效果无明显不同 每日剂量由60毫克增加至120毫克，依姆多的抗心绞痛疗效无减弱 依姆多治疗6个月后，其抗心绞
24、痛疗效无减弱,(Uusitalo 1987),(Uusitalo 1987),(Nyberg et al 1986),总结,耐药性,由不变的硝酸盐高血浆水平引起的能通过24小时内某部分降低硝酸盐的血浆浓度来预防在一天内提供治疗的血浆浓度和低剂量的硝酸盐, 但在夜间不能安全不用硝酸盐. 因此,依姆多没有 耐药性和反弹现象的报导,为什么? 结果 依姆多,单硝酸盐 - 对心绞痛预防最适当的硝酸盐 药物 5-ISMN -一种具有高度可预言性和依赖性 的长效的硝酸盐 依姆多 -缓释片的结构提供了合适的服用剂量和血浆浓度,依姆多 -精确的设计,副作用 导入 双盲 安慰剂 安慰剂 依姆多 头痛 4 3 11
25、 恶心 2 眩晕 1 其他 2 1 4 有症状的总人数 6 4 18 报告有症状的病人数 5 4 11,依姆多的耐受性与安慰剂比较,(Nyberg et al 1986),* p 0.05 (n = 19),_,_,_,_,依姆多每天一片长期治疗中的副反应,Meffert & Paeckelmann 1987,治疗时间（周） 2 6 12 24 总的病人数 105 104 103 103 报告有症状的病人数 28 6 5 5 报道的症状数 33 8 6 6 报道有头痛的病人数 21 3 4 3,依姆多与多剂量5-ISMN比较,一天一次 好的顺从性 避免耐药性 在需要时发挥抗心绞痛作用,依姆多和其他一天一次单硝酸盐药物比较,控释制剂 药片可分性(掰开) 剂量灵活,依姆多与长效异乐定的比较,Gunasekara NS, et al. Drugs 1999, 57:261-77 Prakash A, et al. Drugs 1999, 57:93-9,当医生开始使用硝酸盐治疗时 依姆多是首选药物 当病人已经用硝酸盐治疗时 为了简化治疗，可改用依姆多 为了取得持久疗效，可改用依姆多 当阻滞剂作为一线治疗药物时 依姆多是首选的合用药物 当钙拮抗剂作为一线治疗药物时 依姆多是首选的合用药物,依姆多的定位,
