1、 1 仿制药质量一致性评价 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（草案） 1 概述 根据国食药监注201334 号文国家食品药品监督管理局关于 开展仿制药质量一致性评价工作的通知 要求， 特制订了本指导原则。 本原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出 曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 2 背景 固体制剂口服给药后， 药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或 释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透，因此，药物的 体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出度试验常用于指导药物制剂的研发，评价制剂批间、批 内质量的一致性， 以及评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的
2、一致 性等。通常采用多条溶出曲线测定药物的溶出行为，相对体内试验具 有更高的灵敏度和更强的区分能力，可更好地反映制剂质量的特点。 本次普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价主要采用比较体外多 条溶出曲线相似性这一技术手段进行。 尽管仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似并不意味着两者一定 具有生物等效，但该法可降低两者出现临床差异的风险。 3 溶出试验方法的建立 比较仿制制剂与参比制剂溶出曲线时， 应建立能客观反映制剂特 点、具有适度的灵敏度和区分力的方法。可参考有关文献，并充分考 2 虑药物的pH-溶解度曲线及pKa等理化特性，考察溶出装置、溶出介 质、搅拌速率和取样间隔期等溶出试验条件，确定适宜的
3、试验条件。 3.1 溶出仪 溶出度试验推荐使用篮法、桨法，必要时可对其进行适当改装。 一般篮法选择 50100 转/分钟，桨法选择 5075 转/分钟。在 溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。若转速超出 上述规定应提供充分说明。 所使用仪器需经过校准， 改装后仪器需充分评价其必要性和可行 性。 3.2 溶出介质 溶出度试验应尽可能根据药物的性质， 并充分考虑胃肠环境的特 性，采用能更好地反映药物体内溶出环境的多种溶出介质进行研究， 必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 3.2.1 溶出介质的选择 应考察药物在不同 pH 值溶出介质中的溶解度，一般应绘制 1.07.5范围内
4、的 pH值-溶解度曲线（例如：在 370.5条件下， 药物 pKa在 35范围内，选取 pH 值 1.0、pKa、pKa1.0、7.5 等多 个点测定溶解度） 。同时，需考察在 370.5条件下药物主成分在 溶出介质中的稳定性，从而满足整个溶出试验过程中测定的要求。对 光敏感的药物，还应进行光稳定性考察，确定适当的避光操作条件。 在确定药物主成分稳定的前提下，至少应选择 3 种 pH 值的溶出 介质进行溶出曲线考察，如选择 pH值 1.2、4.5和 6.8的介质进行考 3 察，对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出 介质中进行考察，必要时 pH 值可细分至 0.5。肠溶制剂
5、推荐选择 pH 值 1.2、4.5、6.0和 6.8的介质。推荐使用的各种pH值溶出介质的 制备方法见附件 1。 当采用 pH7.5 以上溶出介质进行试验时，应提供充分的试验依 据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其 pH 值和表面张力等因素 对药物及辅料的影响。 3.2.3 溶出介质体积的选择 一般应选择500ml、900ml或1000ml。 3.3 溶出曲线的测定 3.3.1 溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为 5和/或 10、15和/或 20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔1小时进行测定。 3.3.2 溶出曲线试验截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时
6、间点选择的依据。 a. 连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内。 b. 一般在酸性溶出介质(pH值1.03.0)中考察时间不超过2小 时。肠溶制剂也可选择 pH值 4.5的溶出介质替代酸性溶出介 质进行考察。 c. 在其它各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。 3.4 溶出条件的优化 4 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到 85% 时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质可达 85%以上。优化顺 序为提高转速、加入适量的表面活性剂、酶等添加物。 表面活性剂浓度应从0.011.0%(W/V)依次递增。当某些特殊 药品的溶出介质需要高度模拟人体生物环境时， 可使用人
7、工胃液和人 工肠液。 4 溶出曲线相似性的比较 仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似性的比较方法，现在多采用非 模型依赖法中的相似因子（f 2 ）法。该法溶出曲线相似性的比较是将 仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较。 平均溶出 量应为 12片（粒）的均值。 肠溶制剂在pH值1.2（或4.5）的溶出介质中，只需比较截止时 间点的溶出量，不用进行溶出曲线相似性比较。 f2计算公式 100 ) ( ) / 1 ( 1 50 2 5 . 0 1 2 + = = n t t t T R n f lgR t 为t时间参比制剂平均溶出量； T t 为t时间仿制制剂平均溶出量； n 为取样时间点的个
8、数。 4.1 采用相似因子（f 2 ）法比较溶出曲线相似性的要求 采用相似因子（f 2 ）法最适合采用 34 个或更多取样点且应满足 下列条件： 5 4.1.1 应在完全相同的条件下对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线进 行测定。 4.1.2 两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出 量等分为原则，并兼顾整数时间点，但溶出量在85%以上的时间点仅 能选取1个。 4.1.3 选取的第一个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 20%，自 第二个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 10%。 4.2 溶出曲线相似性判定标准 对于高溶解性和高渗透性的药物制剂， 当参比制剂在 15分钟时
9、， 平均溶出量不低于 85%，如仿制制剂在 15 分钟时，平均溶出量也不 低于 85%；或与参比制剂平均溶出量的差值不大于 10%，此时可认为 溶出曲线相似。 采用相似因子（f 2 ）法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外， 两条溶出曲线相似因子（f 2 ）数值不小于50，可认为具有相似性。 5 其他 当溶出曲线比较法不能采用相似因子f 2 时，可采用其他适宜的比 较法，但在使用时应给予充分论证。 附件：溶出介质制备方法 6 附件：溶出介质制备方法 1 盐酸溶液 取下表中规定量的盐酸，加水稀释至 1000ml，摇匀，即得，见 表1。 表 1 盐酸溶液的配制 pH 值 1.0 1.2 1.3 1.
10、4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 盐酸 (ml) 9.00 7.65 6.05 4.79 3.73 2.92 2.34 1.84 1.46 1.17 0.92 0.702 醋酸盐缓冲液 2mol/L醋酸溶液： 取120.0g （114ml） 冰醋酸用水稀释至1000ml， 即得。 取下表中规定物质的取样量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀， 即得，见表 2。 表 2 醋酸盐缓冲溶液的配制 pH值 3.8 4.0 4.5 5.5 5.8 醋酸钠取样量(g) 0.67 1.22 2.99 5.98 6.23 2mol/L 醋酸溶液取样量 (ml) 22.6 20
11、.5 14.0 3.0 2.1 3 磷酸盐缓冲液 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液：取 27.22g 磷酸二氢钾，用水溶解并 稀释至1000ml。 0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至 1000ml。 取250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得，见表3。 7 表 3 磷酸盐缓冲液 pH值 4.5 5.5 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 0.2mol/L氢氧化钠 溶液（ml） 0 9.0 18.0 28.0 40.5 58.0 82.0 pH值 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 0.2mol/L氢氧化钠 溶液（ml） 112.0 145.5 173.5 195.5 212.0 222.5 230.5以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要时，研究者也可 根据研究结果采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。
