1、他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA ）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC ）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） ，还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ） ，为当前临床应用最广泛的调脂药物。当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。一、他汀类药物的药理作用1他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与 HMG-CoA 极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制
2、体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降 30%40%，LDL-C 下降 35%45% ，TG 下降 5%10%，HDL-C 升高5%10%。2他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或 AST 升高。神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。2肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌
3、溶解。他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。临床报道，补充辅酶 Q10 可以改善肌病症状。3肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率 1%，且呈剂量依赖性。4其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。三、他汀类药物的比较与评价1 药代动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h 内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%80%。表 1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览参
4、数 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 罗苏伐他汀Tmax(h) 24 0.91.6 1.32.4 0.51 23 3Cmax(ng/ml) 1020 4555 1034 448 2766 37生物利用度() 5 18 5 1929 12 20亲脂性 是 否 是 是 是 否血浆蛋白结合率() 95 4355 9498 99 8090 88代谢途径 CYP3A4 硫酸酯化 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9,CYP2C19代谢产物活性 有 无 有(次要) 无 有 有转运蛋白底物 是 未知 是 否 是 是t1/2(h) 2.9 1.32.8 23 0.52.3
5、1530 20.8尿液排泄比例() 10 20 13 6 2 10粪便排泄比例() 83 71 58 90 70 90（2）剂量和用法现有他汀类药物只能口服，每日服 12 次，如服用 1 次，最好在晚间睡前服用，因为体内胆固醇的合成高峰在夜间。表 2 临床常用的他汀类药物剂量药物 FDA 推荐的用量 LDL-C 通常降低的数值()开始剂量 20mg,qd 2530洛伐他汀最大剂量 80mg,qd 3540开始剂量 20mg,qd 2530普伐他汀最大剂量 40mg,qd 3035开始剂量 20mg,qd 3540辛伐他汀最大剂量 80mg,qd 4550开始剂量 20mg,qd 2025氟伐他
6、汀最大剂量 40mg,qd 3035开始剂量 10mg,qd 3540阿托伐他汀最大剂量 80mg,qd 50602 代谢方式及药物相互作用（1）代谢方式多数他汀类药物通过肝脏细胞色素 P-450 同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通过 CYP3A4 系统进行代谢，氟伐他汀主要通过 CYP2C9 系统进行代谢，普伐他汀不经过 CYP 进行代谢，而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。（2）药物相互作用他汀类药物代谢主要由 CYP 酶系统催化，因此可能影响到 CYP 酶活性的药物，包括酶的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀类药物在代谢过程中发生相互作用。表 3 可能会增加他汀类
7、药物肌肉不良反应危险性的 CYP3A4 底物/抑制剂类别 主要药物免疫抑制剂 环孢素,他克莫司大环内酯类 阿奇霉素,克拉霉素,红霉素吡咯类抗真菌药 伊曲康唑,酮康唑钙拮抗剂 米贝地尔,地尔硫卓,维拉帕米蛋白酶抑制剂 安普那韦,茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦抗抑郁药 奈法唑酮勃起功能障碍治疗药 西地那非抗凝抗栓药 华法林H2受体阻断剂 西咪替丁上表列出的 CYP3A4 底物或抑制剂，均可能会上调他汀类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危险性。CYP3A4 酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。影响 CYP2C9 的药
8、物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。除 CYP 酶系统之外，还有一类膜转运蛋白P-糖蛋白也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因为地高辛就是 P-糖蛋白的底物。3毒副作用、疗效及安全性的比较（1）毒副作用他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝功能，0.4%1.9% 患者肝转氨酶可升高至正常 3 倍以上，其次是使 CK 升高，但肌病发生率不高。从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病的发生率（6%9.4%）最高，其次是辛伐他汀（1.1%3.3%） ，氟伐他汀较低（0.4% ） 。（2）疗效比较在调
9、脂方面，以阿托伐他汀较为突出，其不仅能明显降低 TC 及 LDL-C，降低 TG 及升高 HDL-C 作用也优于其他他汀类。在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制炎症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。表 4 他汀类药物调脂疗效比较(单位:mg)阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀总胆固醇 LDL-C HDL-C TG 降低 10 20 20 40 -22% -27% 45% 10%15%10 20 40 40 80 -27% -34% 48% 10%20%20 40 80 -32% -41% 48% 15%25%40 80 -37% -48% 48%
10、 20%30%80 -42% -55% 48% 25%35%（3）安全性比较普伐他汀经过 WOSCOPS、CARE 和 LIPID 三个大规模临床试验，结果显示普伐他汀组的肝功能损害及肌病发生率与对照组之间无明显的差异。辛伐他汀、洛伐他汀经过较大系列的临床试验验证，也是很安全的。氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长期的大系列临床试验进行验证。四、他汀类药物在特定心血管疾病高危人群中的应用安全性1高血压患者他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀联用会引起横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的安全性。这促成 FDA2004年 2 月通过辉瑞公司复方制剂
11、 Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙） 。他汀类药物和血管紧张素受体阻断剂、ACEI 及利尿剂等其他降压药合用的安全性：经过不同规模的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道。2糖尿病患者氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发生相互作用，因为他们三者的代谢均与 CYP2C9 密切相关。噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为 CYP3A4 的活性诱导剂，和他汀类药物合用会降低他汀类药物的疗效。抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀的疗效。抗凝药物华发林和2001 年以前上市的所有他汀类药物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解
12、的病例报道。3器官移植患者洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为能和环孢素竞争 CYP3A4 酶系统，而会引起横纹肌溶解。普伐他汀和环孢素因为 P-糖蛋白的转运竞争机制而发生相互作用。氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安全。4艾滋病患者他汀类药物和蛋白酶抑制剂（PI）合用的安全性：目前的治疗指南认为洛伐他汀和辛伐他汀不宜与 PI 同时使用，阿托伐他汀可以与利托那韦和沙奎那韦联用，但需对 CK 水平等指标严格监控。氟伐他汀不经 CYP3A4 酶系统代谢，因此和某些 PI 联用不良反应风险相对较小。五、结语综上所述，他汀类药物凭借其突出的降血脂作用，可靠的心血管危险防治效果和良好的安全性，被广泛用于血脂异常的及其它各类心血管高危人群。但是随着人群的扩展，发生药物相互作用及相应不良反应的可能性也会随之增加。因此，在临床应用中，需要在充分了解各种他汀类药物的药代动力学特征的基础上，针对用药人群的具体情况，分析可能发生的不良反应，选择合适的药物品种，并实施必要的检验和监控，以达到安全有效的治疗效果。
