1、RGT策略pEVR治疗72周,主要内容,普通IFN单药无应答 利巴韦林的重要性 利巴韦林导致的贫血如何处理 EPO的使用方案 pEVR延长疗程至72周,患者既往病史,51岁男性，基因1型慢性丙肝 既往病史： 6年前，肝活检结果为3/4级炎症，3/4级纤维化，轻度脂肪变；肝铁含量无明显上升 3年前，腹部超声显示轻度脾肿大，无肝脏结节；Doppler显示血管网络清晰，走向自然 未行腹部CT和MRI检查 既往治疗史： 2001年首次治疗，采用IFN -2a 3MU每周2次，未联用利巴韦林；治疗12周后HCV RNA下降值2log，终止治疗 自述对首次治疗耐受良好，身体和精神状态均无异常,患者基线状况
2、,临床症状不明显，主要为疲乏，偶发失眠 无发烧、寒战、呕吐、黑便、便血、腹痛、胸痛、气促、咳嗽、抑郁等症状 体检显示，主要生命体征指标正常 身高168cm、体重76kg，偶尔喝酒，无抽烟、吸毒史 肝脾触诊：可触及脾脏边缘、未触及肝脏，B超脾厚4.2CM 胸部有单个蜘蛛痣 未见黄疸、手掌紅斑、巩膜黄染、腹部液波震颤、下肢水肿、扑翼样震颤 无其他干扰素、利巴韦林禁忌症,实验室检测结果,HCV RNA: 3.2106 IU/mL AST: 65 U/L ALT: 57 U/L 总胆红素: 0.8 mg/dL 白蛋白: 3.5 g/dL 肌酐: 0.9 mg/dL TSH: 6.0 IU/mL 甲胎蛋
3、白: 25 ng/mL 空腹血糖: 95 mg/dL HbA1c: 5.1%,基因1型 Hb: 15.5 g/dL HCT: 44% 血小板: 89,000/l WBC: 4900/l PT: 11.1 s INR: 1.0 CHO: 3.87mmol/L TG: 1.16mmol/L 无HIV、HBV合并感染,如何制定优化治疗方案？,A、按照丙肝防治指南的标准剂量派罗欣+利巴韦林进行治疗，疗程第4、12、 24周监测HCV RNA的动态变化，并对治疗方案作出相应调整B、由于普通IFN单药治疗无效，且患者临床症状不明显，可采取保肝治疗C、由于普通IFN单药治疗无效，暂时无可选治疗方案，只能等待
4、新药上市,最优化的治疗方案A,按照中国丙肝防治指南和AASLD 2009更新版基因1型丙肝的首选用药方案为：派罗欣 180 g/周 + 利巴韦林 1200 mg/天疗程中采用RGT策略，动态监测病毒学应答情况 既往治疗方案属于不规范治疗，仅采用普通IFN单药，且12周即终止治疗；而获得SVR的关键是选择疗效更好的派罗欣、联合利巴韦林、维持足量足疗程治疗,中华医学会肝病分会、感染病分会丙肝防治指南. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009,49:1335-1374.,派罗欣+利巴韦林联合治疗 是慢性丙肝治疗方案的里程碑,1. McHutchison JG et al.
5、 N Engl J Med. 1998;339:1485-1492; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432; 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221; 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,干扰素 单药1,干扰素 + 利巴韦林1,2,派罗欣 单药3,派罗欣 +利巴韦林4,干扰素,SVR (%),13,43,41,0,10,20,30,40,50,60,70,80,66,派罗欣,RGT策略在疗程中不断监测患者的应答情况，从而能够作出相应的调整,基因1型
6、,48周疗程,48周疗程,72周疗程,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,中止常 规治疗,其他方案解析,A、按照丙肝防治指南的标准剂量派罗欣+利巴韦林进行治疗，疗程第4、12、 24周监测HCV RNA的动态变化，并对治疗方案作出相应调整B、由于普通IFN单药治疗无效，且患者临床症状不明显，可采取保肝治疗C、由于普通IFN单药治疗无效，暂时无可选治疗方案，只能等待新药上市,其他治疗方案解析B,虽然既往普通IFN单药治疗无效，但保肝治疗并不可取，任其发展病情将进一步恶化慢性丙肝症状隐匿，相当部分患者无明显临床症状，但病情可不断进展，甚至出现肝硬化 根据患者的临床症状：脾肿大、蜘
7、蛛痣、血小板降低、血清蛋白减少、AST上升、甲胎蛋白上升，可以初步诊断出现早期肝硬化，因此有必要及时治疗，控制病情 患者尚未发展到肝硬化失代偿阶段，不可轻易放弃治疗,其他治疗方案解析C,患者既往仅采用普通干扰素单药治疗，而派罗欣+利巴韦林才是现行慢性丙肝治疗的国际标准方案普通干扰素由于血药浓度波动，无法持续抑制病毒水平，导致疗效不够理想，且副作用增加；既往治疗未联用利巴韦林，导致疗效更差 目前中国丙肝新药上市仍尚需时日，优化现有治疗方案，解决患者临床需求才最为切实可行,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009,49:1335-1374.,Perry C, Jarvis
8、 B. Drugs 2001; 61: 2263; Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556,疗程前12周,第4周 HCV RNA由基线3.2106 IU/mL降至 1104 IU/mL AST值略有改善，但仍有所升高；ALT值正常 血常规指标下降明显，但仍在正常范围内 第412周 患者按时复诊，并接受各项病毒和生化检测 12周时HCV RNA检测值为1.9103 IU/mL Hb 10.7 g/dL、 HCT 30.2%，其他指标在正常范围内 患者出现明显的疲乏症状，上楼时气促无力；无胸痛、头晕 患者是再次治疗，有治愈的迫切愿望，用药依
9、从性较好，派罗欣+利巴韦林目前均足量用药,12周之后的方案应如何调整？,A、提高利巴韦林剂量至1600 mg/天；并要求患者每周来院复诊，观察是否出现贫血停药指征B、利巴韦林剂量减少200 mg/天，以达到控制贫血的目的C、维持现行治疗方案，同时联用EPO控制贫血状况进展,最优化的方案C,维持现行治疗方案，同时联用EPO控制贫血普通患者在Hb10 g/dL之后，才需要考虑利巴韦林减量，但目前情况下，患者日常活动后，自觉气促无力，已经有必要联用EPO控制贫血状况的进一步发展，从而利于患者足量足疗程完成整个治疗 2008 AASLD报告，发生贫血的患者病毒学应答更好，更有可能获得SVR 无论疗程中
10、的哪个阶段，都应该尽量保证足量使用利巴韦林，确保最终获得SVR，否则可能导致随访期复发率上升,Sulkowski M, et al. 2008 AASLD. Poster 1851., 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,SVR率,复发率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,利巴韦林累积暴露剂量,P= 0.0006,过度降低利巴韦林暴露剂量 将会显著改变复发率和SVR率,使用EPO,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,36%,总体,25%,65%,基因2型,50%,Backus et
11、 al. Hepatology 2007;46:37-47.,未使用EPO,56%,基因3型,42%,60,P0.001,31%,基因1型,18%,P0.001,P=0.009,P=0.08,通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量 可以明显提高SVR率,328/ 915,1223/ 5029,248/ 788,725/ 3967,70,58/ 89,318/ 631,22/ 39,180/ 430,严重贫血的治疗（处理）,对于HCV患者血红蛋白低于12g/dl (男性)和11g/dl (女性)可使用人重组促红细胞生长因子(Epoetin ) 初始治疗,4周后,血红蛋白未增加到1g/dl以上,提高剂
12、量至60,000U,如果仍无法提高血红蛋白水平则停,血红蛋白增加1g/dl，此后又降低（男性低于15g/dl、女性低于13g/dl）,重新用药初始剂量为30,000U/wk，并以5,00010,000U至40000U/wk的剂量治疗,如果血红蛋白超过16g/dl (男性)或14g/dl (女性),停药,初始剂量皮下注射40,000U/wk,其他方案解析,A、提高利巴韦林剂量至1600 mg/天；并要求患者每周来院复诊，观察是否出现贫血停药指征B、利巴韦林剂量减少200 mg/天，以达到控制贫血的目的C、维持现行治疗方案，同时联用EPO控制贫血状况进展,其他方案解析,A、此患者的情况不推荐加大剂
13、量治疗起始治疗时采用标准治疗方案，且依从性良好，并获得EVR，并不需要加大剂量；且Hb为10.7 g/dL，此时加大利巴韦林剂量无异于雪上加霜，非但不能取得更好的疗效，还会加重贫血状况B、此患者的情况无需减量对于普通患者，利巴韦林减量的Hb阈值为10.0 g/dL,疗程12周24周,16周时，Hb升至11.8 g/dL 患者疲乏症状非常显著，影响其日常工作，病假在家；但对于最终获得SVR仍充满期待24周时，Hb升至13.4 g/dL HCV RNA转阴,24周之后的方案应如何调整？,A、维持现有用药方案，继续治疗至48周停止B、维持现有用药方案至48周；停用利巴韦林，派罗欣单药治疗至60周C、
14、维持现有用药方案，延长疗程至72周,最优化的方案C,维持现有用药方案，延长疗程至72周患者在12周时HCV RNA水平下降超过2log，但未转阴，获得pEVR；在24周时转阴，属于延迟应答 现有各项临床研究均显示，延迟应答患者有必要延长疗程至72周，降低复发率，确保最终获得SVR 延迟应答患者延长疗程确保疗效，具有显著临床效益，有利于患者延长寿命，降低治疗支出费用,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周,RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,延迟应答的HCV RNA 阴性持续时间达到48周,HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性
15、 (50 IU/mL),pEVR患者延长疗程的强化治疗,72周,维持足够的HCV RNA阴性时间有助于减少复发，获得SVR,31,25,基因1型pEVR患者治疗72周显著提高SVR率,pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL,25,16,46,46,SVR (%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天,33%,46%,Berg et al 利巴韦林800 mg/天,52%,69%,Ferenci et al 利巴韦林1000/1200
16、mg/天,48周,72周,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,* 包括少量基因4型患者(10%),48 周,32%,18%,Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天,SVR (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,72 周,n= 170 154 1
17、01 99 85 62,29%,21%,Berg et al. RBV 800 mg/天,48%,26%,TeraVic-4 RBV 800 mg/天,基因1型pEVR患者治疗72周能显著降低复发率,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,延长疗程治疗pEVR基因1型患者 可以延长寿命，降低费用,Nakamura
18、 J, et al. J Viral Hepat. 2008; 15(4): 293-9.,Markov模型分析,不治疗,标准疗程,延长疗程,12,15,18,期望寿命,质量调整生命年,年,标准疗程,延长疗程,$,治疗经费支出,64,000,68,000,72,000,71559,69438,P0.05,P0.05,P0.05,其他方案解析,A、维持现有用药方案，继续治疗至48周停止B、维持现有用药方案至48周；停用利巴韦林，派罗欣单药治疗至60周C、维持现有用药方案，延长疗程至72周,其他方案解析A,pEVR患者不推荐48周疗程随着RGT策略的不断完善，对于延迟应答患者的治疗方案也在不断更新
19、，48周疗程是常规治疗方案，但不是唯一治疗方案，必要时应根据临床具体情况进行调整 最新数据显示，延迟应答患者治疗72周比48周疗程的复发率显著更低，疗效显著更好,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009,49:1335-1374.,其他方案解析B,此方案并非最佳方案联用EPO之后，患者的贫血已经得到控制，只要未出现特殊状况，没有必要停用利巴韦林 利巴韦林治疗过程中发生的Hb下降时一过性的，在治疗结束后会逐步恢复正常 延长疗程是必要的，但60周疗程没有研究依据，并且HCV RNA在停药前维持阴性的时间也略显不足；而72周疗程经过多项研究证实，对延迟应答患者有很好的效果,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009,49:1335-1374.,血红蛋白水平中位数 (g/dL),时间（周）,BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72,利巴韦林治疗导致血红蛋白减少为一过性,15.5,10.0,派罗欣 180 g + 安慰剂,IFN alfa-2b 3 MIU + 利巴韦林,派罗欣 180 g + 利巴韦林,Fried MW.Hepatology. 2002; 36(5 Suppl 1): S237-44.,谢 谢,
