1、慢性丙肝的RGT个体化治疗策略,浙江大学医学院附属第一医院 刘克洲 教授,RGT-Response Guide Therapy,应答指导的治疗 RGT-对已经开始干扰素抗病毒治疗患者的评价和管理,RGT定义,RGT策略对病毒学应答的最新定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,目前的RGT治疗策略已经非常完善,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,新的治疗观念治疗中的应答预测工具,治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCV RNA水平的动态变
2、化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗,RGT策略的理论模型,Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.,疗程调整,HCV RNA 首次转阴,各种因素综合影响产生个体化差异宿主因素 病毒因素 疾病因素 治疗因素,风琴效应,常规疗程,延长疗程,治疗开始,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性 (50 IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中,RVR,cEVR,pEVR,HCV RNA下降值2 log10 (IU/mL
3、),RVR = 快速病毒学应答 cEVR = 完全早期病毒学应答 pEVR = 部分早期病毒学应答 EOT = 治疗结束时HCV RNA阴性,基因1型患者12周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子,RGT策略基因1型患者,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,87,90,100,基因1型患者获得RVR，则可增强信心，提高治疗依从性,(90/569) 16%,RVR 4周时HCV
4、RNA(),RGT策略基因1型患者,12周HCV RNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,RGT策略基因1型患者,12周HCV RNA没有转阴，SVR率将明显
5、下降,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,RVR 4周时HCV RNA(),pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,RGT策略基因1型患者,1. MacellinP
6、, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,(111/569) 20%,RVR 4周时HCV RNA(),12周时HCV RNA下降2.0 log,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降 2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEV
7、R,87,90,100,12周HCV RNA下降2.0 log10，将极难获得SVR！,基因2/3型患者4周的病毒学应答是获得SVR最基本的预测因子,RGT策略基因2/3型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(141/625) : 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,RVR, LVL,90,10
8、0,RVR是最基本的疗效预测因素,RGT策略基因2/3型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(229/625) 42%,(141/625) : 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100
9、,RVR是最基本的疗效预测因素,RGT策略基因2/3型患者,4周HCV RNA转阴(RVR)可以达到很高的SVR率,1. Data from ACCELERATE and 942 2. Roche data on file.,(229/625) 42%,(215/625) 34%,(141/625) : 24%,4周时HCV RNA (+),RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周
10、时HCV RNA (+),80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是最基本的疗效预测因素,1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958; 2. Jacobson IM, et al. Hepatology, 2007; 3. Sulkowski M et al. EASL 2008, abstract 991; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 6. Z
11、euzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,采用PEG-IFN治疗后 仍有30%60%的患者无法获得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b (12KD)+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR (%),所有基因型，48周治疗,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,未来慢性丙肝治疗方案的挑战 治疗难治性患者,病毒学应答缓慢的患者(部分早期病毒学
12、应答，pEVR)和无应答患者可能需要延长疗程，加大剂量或者采用新的化合物,pEVR 22%,No EVR 20%,SVR: 5%,SVR: 27%,延长疗程 加大剂量 采用新化合物,IL28B rs12979860等位基因T型 患者属于难治性患者,Thompson et al, AASLD 2009, oral (LB5); Nature Sept. 2009; 461: 399-401,0,20,40,60,80,100,T/T,T/C,C/C,T/T,T/C,C/C,T/T,T/C,C/C,T/T,T/C,C/C,SVR %,rs 1297980等位基因多态性,美国黑人,美国白人,西班牙裔
13、,东亚人,SVR %,无SVR %,P=1.0610-25,P=2.0610-3,P=4.3910-3,P=1.3810-28,代谢综合征、糖尿病标志物 是EVR的阴性预测因子,Jaeckel E, et al. EASL 2010.,EVR：12周时 (病毒载量下降2 log 或者HCV-RNA 阴性),德国多中心, 开放性观察研究。2501例患者接受派罗欣180g+RBV治疗的中期结果分析。,0,85.8,92.6,87.8,91.3,88.6,98.0,82.1,94.1,85.1,79.3,20,40,60,80,100,基因型,BMI (kg/m2),胆固醇 (mg/dl),甘油三酯
14、 (mg/dl),空腹血糖 (mg/dl),1/4/5/6,2/3,27,27,190,190,150,150,110,110,p0.001,p0.001,p0.001,p0.05,p0.05,多因素回归分析,EVR(%),大部分患者治疗后 代谢综合征得到纠正,Sulkowski MS, et al. EASL 2010.,完成治疗6个月后，代谢综合征得到纠正的患者比例 （代谢综合征的标准中除外中央肥胖标准）,56,48,60,0,10,20,30,40,50,60,70,总体,获得SVR者,未获得SVR者,代谢综合症患者 纠正比例 (%),以下IDF/AHA标准中的5项若符合3项，则定义为代
15、谢综合征：1) 空腹血糖 5.6 mmol/L 或使用糖尿病药物；2) 血压升高 (130/85) 或 使用降压药物；3) 甘油三酯水平150 mg/dL；4) HDL-C102cm (男性) 或 88cm (女性),延长疗程的探索性研究,在基因1型pEVR患者中将疗程延长至72周,12,48,72,4,0,Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg,48周,72周,48周,72周,48周,72周,RVR,RVR,无应答,周,Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg,TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg,随即分组,1. Ber
16、g T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,延长疗程基因1型pEVR患者 治疗72周能显著提高SVR率,pEVR=未达到RVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL,SVR (%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n= 46 46 3
17、1 25 25 16,TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天,33%,46%,Berg et al 利巴韦林800 mg/天,52%,69%,Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天,48周,72周,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,未获得RVR的基因2/3型患者 延长疗程可显
18、著提高SVR率，降低复发率,65,76*,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR = 治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B, et al. J Hepatol. 2007; 46(Suppl 1): S6,0,20,40,60,80,100,患者 (%),n=,34,37,29,27,加大剂量的探索性研究,治疗无效的患者今后将大幅增长,假定目前的标准治疗方案不变，按40-50%的初治患者无法获得SVR计算,年,患者人数,2009,2012,2015,2018,2021,2024,2027,未获得SVR累计
19、人数,初治治愈患者,The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at: http:/ 西班牙高剂量诱导治疗的初步试验,增加派罗欣剂量可以提高SVR率,*EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL * SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28),派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (n=24),46%,35%
20、,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),EVR*,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (12KD)无应答基因1型患者,治疗时间（周）,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,随机分组,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+
21、利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣 180 g,派罗欣 180 g,C,筛查患者 (n=950, 2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b +利巴韦林治疗无应答的病例,48周治疗总体SVR率=8%； 72周治疗总体SVR率=16%,PROGRESS研究合并代谢综合征 强化治疗可提高SVR率，降低复发率,Harrison SA, et al. EASL 2010. Abstract 264.,SVR,复发,患者比例 %,24,37,36,43,47,38,
22、35,24,0,10,20,30,40,50,派罗欣180 g/周,派罗欣360/180 g/周,RBV 1200 mg/d,RBV 1400/1600 mg/d,RBV 1200 mg/d,RBV 1400/1600 mg/d,N=,34,27,47,68,代谢综合征定义为患者合并下列3项或更多项预后因子：腰围102cm (男性) 或88cm (女性)；甘油三酯150mg/dL；HDL胆固醇40mg/dL (男性) 或 50mg/dL (女性)；血压130mmHg (SBP) 或85mmHg (DBP)或基线时诊断为高血压；空腹血糖110mg/dL.,随访,随访,随访,随访,72,48,0,
23、12,派罗欣 180 g/周 +,RBV 1200 mg /天,派罗欣 180 g/周 +,n=195,n=196,n=393,n=391,B,A,D,C,RBV 1200 mg/天,RBV 1400 mg或1600 mg/天,派罗欣 360 g/wk +,派罗欣 360 g/wk +,派罗欣 180 g/周 +,派罗欣 180 g/周 +,随机分组(1:1:2:2)，国际，多中心，双盲，N=1175，14个国家，160个研究中心,RBV 1400 mg或1600 mg/天,PROGRESS强化治疗 合并多种阴性因子的初治患者,Reddy K, et al. AASLD 2009, #61.,
24、PROGRESS研究 难治性患者的依从性越好SVR率越高,Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292.,SVR-24 (%),总体患者,38,44,41,43,191,189,382,383,0,10,20,30,40,50,60,70,80,n=,50,60,59,57,131,124,250,242,派罗欣+RBV累积用药剂量80%,HCV RNA 阴性：HCV RNA15 IU/mL；使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测,Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292.,PROGRESS研究 加大剂量对不
25、良事件发生率无显著影响,至少发生1起严重不良事件,安全性导致的早期停药,12,10,11,9,9,10,10,11,0,2,4,6,8,10,12,14,患者比例（%）,20/191,20/189,36/382,39/383,20/191,17/189,38/382,43/383,再次治疗 足量用药，坚持完成72周疗程 是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键,小结难治性初治患者,在全球所有人种中，亚洲患者经干扰素治疗后可获得最好的应答率，但仍有相当部分的患者未能获得SVR 代谢综合征患者往往合并多种阴性因素，导致SVR率较低，应采取强化治疗方案 强化治疗方案并不会导致更多的不良事件，重点在于提
26、高患者依从性 获得SVR可显著降低基因1型合并代谢综合征患者的胰岛素抵抗比例 (P0.001)，以及HOMA-IR的平均水平 (P=.004),Thompson A, et al. EASL 2010.,潜在的抗病毒靶点和治疗途径,罗氏的研究着重于多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,多聚酶,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,酶,进入抑制剂,蛋白酶,解旋酶,受体进入,新型小分子化合物的研发进展,HCV复制需要的酶,HCV Polyprotein,NS3 Protease domain, 2002 JG McHutchison, DUMC,HCV Prot
27、ease Inhibition 蛋白酶抑制剂的主开关作用,A,A,B,B,un 3,5,capsid,envelope,RNA dependent RNA polymerase,core,E1,E2,NS2,NS3,NS4,NS5,PKR regulator,NS3: 70 kDa,NS4A: 54 aa,p7,Protease domain,Helicase domain,HCV NS3 and NS4A: The “Master Switch“,Active Site,Allosteric sites of inhibition,HCV RNA Polymerase,Membrane-as
28、sociated replicase complex Several potential sites for inhibition,RGT策略指导小分子治疗方案,PEG-IFN + RBV,PEG-IFN/RBV,PEG-IFN/RBV + 小分子,4周,RVR,非RVR,完成24周48周疗程,Kwo et al, AASLD 2009, oral (62),干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险,PROVE 3既往治疗失败患者 联用足量派罗欣+RBV是获得SVR的关键,PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T: Telaprevir
29、; P: 派罗欣; R: RBV,51*,39*,69*,57,53*,38*,76*,62,24*,11,42*,36,14,9,20,40,0,20,40,60,80,所有患者,既往无应答,既往复发,既往突破,SVR率（%）,N=,115,113,111,114,66,64,62,68,42,41,38,41,7,8,11,5,*P0.001,*P0.05,McHutchison JG, et al. N Engl J Med, 2010; 362(14): 1292-1303.,T24PR48,T24P24,T12PR24,T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV,0,
30、25,50,75,100,N=,98*,100,100,57,50,25,获得SVR并持续至治疗后48周 %,*1例患者失访,Manns MP, et al. Hepatol Int, 2010; 4: 60.,PROVE 3Telaprevir+派罗欣+RBV 治疗获得SVR患者无远期复发,RGT治疗策略总结,根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案和新型小分子化合物是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向 对RVR、cEVR患者可以维持现有疗程对pEVR患者可以延长疗程对非EVR患者可以加大剂量或改用其他新的化合物 来提高SVR,RGT治疗策略,延长疗程至72周,cEVR HCV RNA (),HCV基因型检测,HCV-基因1型,HCV-基因2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林 10001200 mg/天治疗,非EVR 下降2 log,pEVR 下降2 log， HCV RNA (+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),延长疗程或 使用新的化合物,RVR HCV RNA (),非RVR HCV RNA (+),治疗24周,延长疗程至 48周,谢 谢,
