1、老年心房纤颤卒中预防的思考和未来北京医院 老年医学部 齐海梅摘要:老年人房颤发病率增高，由房颤所致栓塞性卒中的发病率随之增高。抗凝治疗虽然可以显著降低卒中的发病率，但老年人更易发生严重出血等并发症。新的抗凝药物的问世給抗凝带来新的希望。关键词:心房纤颤；卒中；抗凝疗法；并发症随着老龄化社会的到来，老年心房纤颤（房颤）及房颤卒中的发病也随之增高。房颤是老年人更容易发生的，最常见的持续性心律失常之一，有研究证实在年龄低于 50 岁的人群中房颤发病率低于 2%，而 70 岁以上人群中发病率则增加到 13%1。全球每年约 300 万人罹患房颤相关性卒中，这一情况日趋严重，并且患者的致残率明显上升。由房
2、颤引起缺血性脑卒中占 15%，如未经治疗，首次发生卒中的风险为 5/年 ，年复发率为 12%。房颤卒中的风险随着年龄的增加而增加.2-6 framingham 研究证实在非瓣膜房颤患者中 50-59岁者，卒中相对危险性为 6.0%,60-69 岁为 8.5%,70-79 岁为 18.8%,80-89 岁为 30.7%. 房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中，房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30 天）均高于非房颤所致脑卒中，其中约半数患者在一年内死亡7。由此可见，栓塞性卒中已经成为影响老年房颤预后的重要原因之一，严重威胁老年人的生命。抗凝治疗是预防房颤卒中的有效手段，近年来已有多项大规模临床
3、研究证实抗凝治疗可以明显降低老年房颤患者卒中发生率，但抗凝同时老年人更容易发生出血等并发生症，从而造成致残致死等严重后果。掌握老年房颤患者抗凝适应症及其方法尤为重要。2006 年AHA/ACC/ESC 心房颤动（房颤）治疗指南建议采用 CHADS2 评分系统，对房颤患者进行卒中危险评估。CHADS2 评分2 分的房颤患者应长期抗凝治疗，该方案至今被国内外临床广泛应用。ESC 2011 指南提出新的卒中危险评估方法：CHA2DS2VASC 评分系统，CHA2DS2VASC积分比 CHADS2 积分具有较好的血栓栓塞预测价值。明显扩大了 CHADS2 评分 1 分的房颤患者需要口服抗凝药的指征，进
4、一步降低卒中的风险。但 CHA2DS2VASC 积分是根据欧洲人的临床研究，而亚洲和欧洲人的卒中类型存在差异，亚洲人较白种人容易发生华法林抗凝相关的出血8，它能否用于我国房颤诊疗，循证证据尚不明确，需要进一步研讨。抗凝强度是决定抗凝有效性和安全性的重要手段。为了使华法林抗凝最大限度达到卒中预防，同时又尽量减少出血的发生，目前采用国际标准化比值（internationalnormalizedratr,INR）作为华法林的剂量标准，来监测抗凝强度。AHA/ACC/ESC 及中国房颤治疗指南均认为 INR2.0-3.0 可以起到抗凝疗效，可使出血危险性降低 4 倍。由于老年人出血风险大，2006 年
5、 ACC/AHA/ESC 房颤指南建议年龄75 岁的患者，服用华法林做为血栓栓塞事件的一级预防，将 INR 的靶目标定为 1.62.5（b，C）中国专家共识建议中国老年房颤患者年龄70 岁 INR 目标范围为 1.62.5。华法林是一种口服维生素 k 拮抗剂,60 多年来，已有多项随机研究论证了华法林在房颤患者卒中预防中的作用，中高危房颤患者长期口服华法林可以有效降低缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯吡格雷.对预防老年房颤患者卒中是安全和有效的，使卒中发生率下降近 70%，将年发病率控制在 1.5%-4.3%之间，同时并发症很低,spaf-1 可使非瓣膜房颤卒
6、中危险性下降 42%9-11。关于阿司匹林用于房颤血栓栓塞事件的价值长期以来存在争议，一些学者认为对CHADS2 积分1 分血栓风险较低的，可选择阿斯匹林治疗。ACTIVE-W 试验表明，在降低卒中风险方面，华法林治疗优于氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗（可使卒中相对风险降低 40%），而两种治疗方案的出血事件无显著差异。2011 年 Olesen JB 等学者的一项纳入132372 例非瓣膜性房颤患者的大型列队研究提示，无论阿斯匹林单独或与华法林联合应用，均不具有显著抗栓疗效，却增加出血风险12。因此，阿司匹林用于房颤血栓栓塞事件的价值还需要进一步探讨。对于中国房颤患者，不推荐双联抗血小板治
7、疗替代华法林，对于具有华法林禁忌证的患者可采用阿司匹林单药治疗。 众所周知，华法林临床应用仍然具有一定的局限性，抗凝强度受很多药物、食物影响，治疗窗较窄，并且个体差异大，需要定期抽血监测 INR；易发生出血；有些人会出现肝功能异常、皮疹等副作用。因此很多病人没有进行抗凝治疗。我国的研究资料显示：华法林抗凝治疗严重不足，普通人群仅为 2%，住院病人 10%，急性脑卒中 5%13-15。由于老年人特殊的病理生理特点，更容易出现这些副作用。高龄是抗凝出血并发症重要因素，老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关，老年人肝肾等多器官功能下降；对华法林敏感性增加；易合并多种其它严重疾病，多种药物共
8、用，使药物之间发生反应的可能性增加；病人依从性下降；老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。老年人多合并高血压或卒中史，它们既是老年房颤患者卒中的高危因素，也是抗凝治疗出血增多重要原因。严格掌握抗凝禁忌症，积极进行出血风险评估,是减少出血重要手段。2008 年以来，随着医学的发展，新型抗凝剂不断问世，为老年房颤卒中的预防带来了新的希望。目前先后上市的有达比加群（Dabigatran）和利伐沙班。这两种新型口服抗凝药物被医学界誉为抗凝血治疗和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，将成为心血管类药物发展史上新的里程碑。随着这两种药物应用于临床，将成为老年房颤患者长期抗凝、预防卒中的更加简便、安全、有效
9、的手段。利伐沙班（Rivaroxaban）是口服的直接 Xa 因子抑制剂，对直接抑制呈游离状态的 Xa因子具有高度选择性和竞争性，而且还可抑制结合状态的 Xa 因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用，生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，严重出血风险低，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测，所以是是目前使用方便，安全有效、较为理想的一种新型口服抗凝药物。ROCKET-AF 研究证实：利伐沙班能有效降低卒中与非中枢神经系统栓塞事件的发生率（1.7%/年）显著优于华法林（2.2%/年），出血性卒中的发生率降低 33%，重要器官出血发生率降低 31%，出血相关死亡减少 50%16。
10、临床上不仅用于预防髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，还可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。以预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成为适应症， 2009 年 6 月引入中国。 2011 年 11 月已获得 FDA 批准用于预防非瓣膜性房颤卒中预防。利伐沙班的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，他不仅意味着可以简化抗凝治疗，更重要是减少颅内出血的并发症，尤其是对老年房颤卒中预防更具有划时代意义，它将揭开口服抗凝剂治疗的新篇章。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，
11、通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。RE-LY 研究表明，它不但可以提供良好的卒中预防作用，而且出血风险较少并且无需常规监测17。目前，达比加群酯适应症仅为关节置换术后血栓形成的预防，其他适应证包括心房颤动、急性冠状动脉综合症、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等，尚处于临床研究中。综上所述，年龄是一个与房颤，栓塞性卒中及抗凝治疗出血并发症均密切相关的因素。老年房颤患者在从抗凝治疗中获取益处的同时，又面临严重出血产发症的挑战，使得医生和患者在决定开始治疗前需反复权衡利弊，结合每个老年病人的全身情况及疾病特点慎重选择抗凝药物，并在治疗过程中密切监测，积极预防并发症。我们期待，新型口服抗凝剂给老
12、年房颤卒中的预防带来新的曙光。1,olf et al,Stroke 19912. Go et al, 2001; 3. Wolf et al, 1991; 4. Singer et al, 2008; 5. Hart et al, 1998; 6. Lin et al, 19967,Wolf et al. Stroke 1991 8,Shen et al, J Am Coll Cardiol 20079,Mant J,et al.BAFTA investigators;Midland Research Practices Network.Warfarin versus aspirin for
13、stroke prevention in an elderly community population with atrialfibrillation: A randomized controlled trial.Lancet 2007,370:49310,Group on behalf of the ACTIVE Investigators.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel trial with
14、 Irbesartan for prevention of Vascular Events（ACTIVE W）: A randomized controlled trial. Lancet 2006,367:190311,Perez-Gomez F,et al.Comparative effects of antiplatelet,anticoagulant,or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: A randomized multicenter study. J Am
15、 Coll Cardiol 2004,44:155712.Olesen JB,Lip GYH,Lindhardsen J,et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using areal worldnationwide cohort study. Thormb Haemost 2011,106:739 13.Hu D, et al. Chin J Intern
16、Med; 43:491 . 14.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 15.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-97416,Patel MR, Mahaffey KW,Garg J, et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011,365:88317, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf, et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2009,361:1139
