1、高 Hcy 血症患者卒中预防策略脑卒中是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。近年来研究发现，血浆中同型半胱氨酸（Hcy）升高与心血管系统疾病、神经系统疾病、糖尿病等多种疾病息息相关。对于脑卒中来说，高 Hcy 血症是独立危险因素。本文通过对 Hcy 的代谢途径和相关基因影响的分析，并基于现有的循证医学证据，对高 Hcy 血症患者的卒中预防策略进行了探讨。近些年来，越来越多的研究资料表明，高 Hcy 血症是脑卒中重要的独立危险因素。高Hcy 血症可通过引起血管内皮细胞损伤、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滞性、加速低密度脂蛋白氧化等，从而导致脑卒中的发生。TT 型基因与脑卒中既然高 Hcy 血症
2、是脑卒中的重要危险因素，那么降低血浆中的 Hcy 浓度是否可以预防脑卒中呢？2002 年一项荟萃分析显示，血浆 Hcy 降低 3mol/L，可降低 24的卒中发生。而美国和加拿大等国家在开始强制执行谷类食物中叶酸强化之后，每年卒中死亡率较叶酸强化之前有了明显降低。这说明通过叶酸强化降低 Hcy 水平能够降低脑卒中死亡率。但遗憾的是，2010 年一项纳入 13 个随机对照试验 39005 例患者的荟萃分析显示，叶酸补充对降低脑卒中的发生风险并没有显着益处。出现上述不同结论的可能原因之一是不同分析所纳入的人群不同。2011 年在柳叶刀（Lancet）杂志上发表的一项综合遗传学研究和随机临床试验的荟
3、萃分析显示，由于遗传学上的差异，不同地区人群血浆 Hcy 水平差异很大。欧美人群血浆 Hcy 的水平升高不十分明显，对于这些人群适当补充叶酸即可纠正其体内 Hcy 的水平，从而降低脑卒中死亡率。而对于血浆 Hcy 水平很高的亚洲人群来说，例如我国人群，单纯补充叶酸不足以纠正血浆中 Hcy 的高浓度状态，因而脑卒中的风险并未因服用叶酸而明显减少。那么又是什么原因导致我国和欧美人群血浆同型半胱氨酸的水平有着显着差异呢？研究表明，造成这种现象的根本原因是我国人群中 TT 型基因的出现频率高。TT 型基因，即亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因第 677 位点上发生 CT 突变，该突变使 MTHFR
4、 对热不稳定，酶催化活性降低，使 Hcy 向蛋氨酸转化受阻，体内 Hcy 蓄积，进而造成血浆中 Hcy 水平升高。携带 MTHFR C677T 基因型个体与正常人相比，血浆中 Hcy 的含量增加近一倍（18.1 mol/L 对 11.6 mol/L，P0.05 ） （表） 。而且研究显示，MTHFR C667T TT 基因型与脑卒中发生呈显着正相关。TT 型基因在中国人群中出现的几率高达 25，而在北美（美国、加拿大）及欧洲多个国家，这一几率约为 12左右。正是这种 TT 型基因出现几率的增高，导致了约 1/4 的亚洲人群血浆 Hcy 的升高，且对食物添加叶酸不敏感，无法有效降低脑卒中的发生风
5、险。那么，对于携带 TT 型基因的人群，如何降低其血浆 Hcy 的浓度、减小脑卒中发生的风险呢？同型半胱氨酸代谢与 B 族维生素Hcy 是人体必需氨基酸甲硫氨酸的代谢产物，在生物体内由甲硫氨酸进行转甲基反应时脱甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸S-腺苷同型半胱氨酸，后者的 SH 基经胱硫醚与丝氨酸的羟基交换，合成半胱氨酸。同时 Hcy 可由甘氨酸、甜菜碱、肌氨酸等甲基供体再度被甲基化而回到甲硫氨酸。蛋氨酸循环为机体合成多种生理活性物质提供甲基，并参与蛋白质的合成。由 Hcy 的代谢流程不难看出，B 族维生素（ Vitamin, 以下简写为 Vit） ，包括 Vit B6、 VitB12 以及叶酸是
6、 Hcy 代谢途径的重要辅酶，对其代谢发挥调节作用。研究表明，除叶酸外，VitB6以及 VitB12 在 Hcy 的代谢中具有更重要的作用，VitB6 和 VitB12 在血浆中的水平直接与Hcy 呈负相关。有鉴于此，在出现 TT 型基因单纯补充叶酸无法降低高 Hcy 血症的情况下，联合补充 VitB6 及 VitB12 不失为可选择方案。B 族维生素联用降低脑卒中发生风险补充 B 族维生素在脑卒中一级预防的证据： 2006 年发表于新英格兰医学杂志 （N Engl J Med）的文章指出，每日补充 2.5mg 叶酸、1mg VitB12、50mg VitB6 的人群中 Hcy 水平平均降低
7、2.4mol/L，明显优于对照人群。B 族维生素的应用使脑卒中的风险率降低25，年龄小于 69 岁、未强化添加叶酸、基线总胆固醇水平或基线 Hcy 水平较高的人群获益更加明显。我国近年的研究结果也显示，B 族维生素一级预防可以降低脑卒中发生风险，与无预防组相比差别显着（P=0.017） 。这些结果表明，作为脑卒中一级预防用药，补充 B 族维生素似乎具有一定的效果。补充 B 族维生素在脑卒中二级预防的证据： HOPE-2 研究发现，在 55 岁以上的血管病或糖尿病人群，采用维生素疗法可降低卒中的风险。VITATOPS 研究就 B 族维生素与安慰剂进行了比较，肾功能分层后的分析显示 B 族维生素可
8、显着降低肾功能正常患者再发卒中的风险。上述研究为 B 族维生素在脑卒中二级预防中的作用提供了可靠的证据，同时也提醒医生在药物选择方面建议尽可能使用甲钴胺（如弥可保）和四氢叶酸。VISP 研究的分层分析显示，基础 VitB12 水平可影响卒中复发风险，其水平高于中位数且接受大剂量（0.4mg/d）B 族维生素治疗者预后最好。因此，在治疗中应注意补充足量 VitB12，对部分高龄患者可能需 1 mg/d 才能达到较好的吸收效果。B 族维生素联用降低脑卒中发病风险：在前述 2010 年的荟萃分析中，虽然补充叶酸对降低卒中发生风险没有显着益处，但分层分析发现，补充叶酸的同时补充 Vit B6 和 Vi
9、tB12，卒中发生风险则明显降低相对风险（ RR）=0.83；95可信区间（CI）：0.710.97；P=0.02 ，即叶酸须联合 VitB12 以及 VitB6 才能够有效降低卒中风险RR=0.83，95CI：0.710.97，其单独使用的作用有限。作者指出，B 族维生素治疗超过 3 年或 Hcy 的下降幅度超过 20者，获益更加明显，提示应用 B 族维生素预防脑卒中时需将叶酸与 VitB12 以及 VitB6 联合使用，同时注意长期应用才能引起 Hcy 水平更大程度地降低，获得更满意的效果。小结在对卒中高危人群进行心血管因素干预时，往往忽略了高 Hcy 血症是脑卒中重要的独立危险因素。而在对高 Hcy 血症的干预方面，由于我国 TT 型基因携带个体相对及绝对数目更大，单纯补充叶酸难以达到预防卒中的目的，应联合应用 B 族维生素以降低血中的 Hcy浓度。甲钴胺是一种内源性辅酶 VitB12 制剂，在由 Hcy 合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用，可与叶酸和 VitB6 联合降低卒中风险。同时，甲钴胺对神经组织具有良好的传递性和修复性能，因而是较好的预防脑卒中的药物资料来源
