1、慢性疼痛药物治疗新进展樊碧发什么是疼痛？An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真实的或潜在的组织损伤导致的，并被个体记忆、经验和情感修正的不愉快感觉和情感经历。谁疼谁知道 疼痛受个体经验的影响高度主观性，导致治疗不够慢性疼痛：病程和病理复杂，常有解剖和神经通路改变。持续时间长， 通常 6-3-1个月（不绝对） ，有时终
2、生存在。“超出了预想的时间范围”，即可界定为慢性疼痛。慢性疼痛？慢性病疼痛机制复杂“ 无痛 ”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的治疗是个长期艰巨的任务。急性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛的研究尚在起步阶段。5非 甾 体 类 抗 炎 药激 素 类 药 大 脑 皮 层 丘 脑 边 缘 系 统 后 根 神 经 节 交 感 神 经 节 神 经 阻 滞 经 皮 电 刺 激 脊 丘 束 硬 膜 外 激 素 、 局 麻 药 三 环 系 统 药 物 阿 片 类 药 物 精 神 治 疗 心 理 治 疗 有 髓 神 经 纤 维 无 髓 神 经 纤 维 交 感 神 经 纤 维 上 行 传 导 束
3、 下 行 传 导 束 伤害 非甾体类抗炎药和激素类药物 的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激 对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞 可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是 硬膜外激素和麻醉药的作用部位；丘脑是 阿片类药物 的作用靶位。心理治疗 干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物 在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节慢性疼痛的治疗慢性疼痛的治疗 阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药 /激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点 。 对 COX-2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷
4、丁和普瑞巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值，以及 2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸受体的药物的研究也是关注的重点。NSAIDs药物8NSAIDs在疼痛治疗中的应用 分类： 根据 作用的受体 分为 COX1和 COX2抑制剂根据 理化性质 分为酸类和非酸类根据 化学结构 分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等根据 作用时间和强度 可分为如高强度长时间、低强度短时间等 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高，从而发挥镇痛、消炎、解热作用。NSAIDs的分类和代表药物类 别 代表药物非选择性 COX抑制剂 吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、 芬必得、可塞风选择性 COX抑制剂
5、 低剂量阿司匹林选择性 COX抑制剂 美洛昔康、依托度酸特异性 COX抑制剂 塞来昔布、罗非昔布NSAIDs花生四烯酸 前列腺素环氧化酶 (COX)（两种 COX异构体）COX-1结构酶存在于多种组织人体正常成分诱导产物 PGE2等可保护胃粘膜COX-2诱导酶存在于炎症部位炎症诱导产生诱导产物 PG导致炎症介质释放 ,诱发疼痛和炎症NSAIDs在疼痛治疗中的应用 酸性非甾类消炎药的共同特征 pka 3.5-5.5血浆蛋白结合率高 95%-99.7%解热镇痛有 封顶效应消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应故 临床上不能同时使用两种非甾类消炎药 ，也不能超过规定剂量使用药物 非酸类 NSAIDs
6、包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等剂量依赖的毒性不能耐受、消化不良胃肠出血溃疡、出血 /穿孔上消化道肾 液体潴留、浮肿、高血压肾功能不全 /衰竭 急性 /慢性心衰抗血小板作用血管性水肿 ,支气管痉挛促使血液丢失高致敏性NSAIDs的副作用NSAIDs的胃肠毒性每年在美国 由于 NSAIDs引起的胃肠并发症住院 100,000 估计引起 15,000 16,500 死亡每年在英国 18,000例上消化道急症住院直接与 NSAIDs使用有关 (总数的 30%) 估计引起 2,500患者死亡NSAIDs的血栓、心血管副反应45281161910805101520253035404550血栓事件 心脏事件
7、心血管事件 外周血管事件罗非昔布萘普生出现不良事件的患者数心血管相关死亡事件的危害比（ 95%可信区间）0 1 22.063 54 6酮洛芬吡罗昔康吲哚美辛萘普生布洛芬1.612.861.702.261.841.90阿司匹林任何 NSAIDs 4227107412Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.NSAIDs 增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了 1975 2003年间 454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的 454名对照受试者 心血管相关死亡事件数NSAIDs与 CV/GI风险 FDA要求所有处方类 N
8、SAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生 CV和严重的、甚至危及生命的 GI出血风险 FDA要求厂家修改所有非处方类 NSAIDs的说明书，增加有潜在 CV和 GI风险的内容 FDA要求修订 NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的 CV/GI风险 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等阿片类药物18阿片治疗的原则 在 非癌痛 治疗中使用日益广泛。 在慢性疼痛治疗中更主张使用 控缓释 药物和长时间作用的药物。 在疼痛治疗中 无封顶 效应。 对呼吸抑制的耐受是 短期 和 完全 的，恶心呕吐、头晕也易发生耐受。 除 便秘 外无长时间全身脏器或症状性副作
9、用。 无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似。理想的阿片类药物 受体高选择性，强效镇痛作用 给药方式无创 , 方便 起效快，用药间隔时间长 峰谷比低，血药浓度稳定 代谢完全，代谢产物无毒副作用 不良反应少，程度轻使用阿片类药物的关注点 一般关注：镇静，恶心呕吐，便秘，尿潴留 特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异使用阿片后的耐受 长期或反复给予阿片药可导致进行性增高的疼痛高敏，停药后阿片依赖增加。 内在化过程比较强的芬太尼较之吗啡不易产生耐受。 疼痛耐受与年龄有关。阿片药物和睡眠呼吸暂停 阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停。 阿片药物 +镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用。 中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数 185次 /h，呼吸率 3天 ，粪便干结，排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。 胃肠道有丰富的阿片受体分布，外周因素是导致便秘的主要原因，鞘内给予阿片类药物便秘发生较少、较轻。透皮芬太尼导致的便秘发生率低 透皮芬太尼脂溶性高 ， 分子量小 ， 易透过皮肤屏障 ，在真皮层和皮下吸收入血 ， 生物利用度达 92%。 透皮芬太尼因药物无胃肠道和肝脏首过，芬太尼在胃肠道浓度与脑脊液相仿，其导致便秘作用低于口服速释或控缓释吗啡或羟考酮或氢吗啡酮。 芬太尼高血浆蛋白结合率保证了药物在血液中浓度稳定 ， 发挥长时间镇痛作用。
