布洛芬缓释片的制备及其体外释放度考察_王平.pdf

1、中国药房 2011 年第 22 卷第 9 期 ChinaPharmacy 2011Vol. 22 No. 9 主 管 药 师 。 研 究 方 向 ： 医 院 药 学 。 电 话 ： 028- 88761203 。 E-mail ： 布 洛 芬 为 芳 基 丙 酸 类 非 甾 体 抗 炎 药 ， 具 有 镇 痛 、 抗 炎 、 解 热 作 用 。 其 作 用 机 制 是 通 过 对 环 氧 酶 的 抑 制 而 减 少 前 列 腺 素 的 合 成 ， 由 此 减 轻 因 前 列 腺 素 引 起 的 组 织 充 血 、 肿 胀 ， 降 低 周 围 神 经 痛 觉 的 敏 感 性 ， 并 通 过 下

2、 丘 脑 体 温 调 节 中 心 而 发 挥 解 热 作 用 1 。 其 自 20 世 纪 60 年 代 上 市 以 来 ， 已 在 临 床 上 广 泛 应 用 ， 已 有 研 究 2 表 明 ， 其 在 常 用 的 非 甾 体 抗 炎 药 中 对 胃 肠 道 的 刺 激 性 较 小 。 由 于 布 洛 芬 的 消 除 相 半 衰 期 较 短 （ 约 2h ） ， 每 日 需 服 药 34 次 。 为 了 减 少 给 药 次 数 ， 方 便 患 者 ， 国 外 从 20 世 纪 80 年 代 开 始 研 制 布 洛 芬 缓 释/ 控 释 制 剂 ， 每 日 只 需 服 药 1 2 次 。 由

3、于 其 在 中 国 药 典 2010 年 版 中 并 无 收 载 ， 故 笔 者 在 此 对 该 制 剂 的 制 备 方 法 进 行 介 绍 。 另 外 ， 其 标 准 WS1- （X- 152 ） - 2003Z 3 中 含 量 测 定 采 用 分 光 光 度 法 ， 考 虑 其 有 关 物 质 在 264nm 波 长 处 有 吸 收 ， 对 含 量 的 测 定 有 干 扰 ， 故 本 文 改 用 高 效 液 相 色 谱 （HPLC ） 法 对 其 含 量 进 行 测 定 并 用 于 其 释 放 度 的研究。 1 仪器与试 药 1. 1 仪器 101A- 3B 型 干 燥 箱 （ 上 海 市

4、 实 验 仪 器 总 厂 ） ； HPLC 仪 （ 美 国Beckman 公 司 ） ； BP 211D 型 分 析 天 平 （ 北 京 赛 多 利 斯 天 平 有 限 公 司 ） ； ZRS- 4 型 智 能 溶 出 度 测 定 仪 （ 天 津 大 学 无 线 电 厂 ） ； PHS- 25 型pH 计 （ 上海雷磁仪器厂 ） 。 1. 2 试药 布 洛 芬 原 料 （ 巨 化 集 团 公 司 制 药 厂 ， 批 号 ： 1004016， 含 量 ： 99. 9 ） ； 布 洛 芬 标 准 品 （ 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 ， 批 号 ： 100179- 200804， 纯

5、 度 ： 99. 85 ） ； 布 洛 芬 缓 释 片 （ 默 克 雅 柏 药 业 （ 中 国 ） 有 限 公 司 ， 批 号 ： TN 0901 、 TN 0902 、 TN 0903 ， 规 格 ： 每 片 300 mg ） ； 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 （HPMC ， 黏 度 ： K 15M ） 、 聚 维 酮 （ 德国BASF 公司 ） 。 2 方法与结果 2. 1 布洛芬缓释片的制备 2. 1. 1 布 洛 芬 缓 释 片 的 处 方 筛 选 。 由 于 布 洛 芬 为 难 溶 性 药 物 ， 故 采 用HPMC 作 为 骨 架 材 料 制 取 亲 水 性 凝 胶 缓 释 片

6、。 处 布洛芬缓 释 片的制备及其体外释放度考察 王 平 1 ， 肖 昌 录 1 ， 袁 训 贤 2 （ 1. 四 川 邛 崃 市 医 疗 中 心 医 院 药 剂 科 ， 成 都 市 611530 ； 2. 默 克 雅 柏 药 业 （ 中 国 ） 有 限 公司 ， 中山市 528437 ） 中图分类号 R 943 ； R 971 + . 1 文献标识码 A 文章编号 1001- 0408 （ 2011） 09- 0829- 03 摘 要 目 的 ： 研 制 布 洛 芬 缓 释 片 并 建 立 其 体 外 释 放 度 测 定 方 法 。 方 法 ： 以 亲 水 性 凝 胶 骨 架 材 料 羟 丙

7、 基 甲 基 纤 维 素 制 备 布 洛 芬 缓 释 片 。 采 用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 其 含 量 ， 根 据 中 国 药 典 2010 年 版 篮 法 ， 以 磷 酸 盐 缓 冲 液 为 溶 出 介 质 、 转 速 为 150r min 1 测 定 3 批 样 品 的 体 外 释 放 度 ， 进 行 批 间 重 现 性 和 同 一 批 样 品 的 均 一 性 （ 1 、 3 、 6 、 8h ） 考 察 。 结 果 ： 所 制 3 批 缓 释 片 在 8h 内 释 放 基 本 完 成 ， 批 间 重 现 性 良 好 ； 同 一 批 样 品 在 1 、 3 、 6 、 8h

8、各 取 样 时 间 点 ， 释 放 度 的RSD 值 分 别 为 0. 45 、 1. 89 、 1. 88 、 1. 31 ， 批 间 差 异 小 。 结 论： 布洛芬缓释片的制备方法简单 、 质量稳定， 建立的体外释放度测定方法简便 、 快速， 易于操作 。 关键词 布洛芬缓释片； 制备； 体外释放度； 高效液相色谱法； 篮法 Preparation of Ibuprofen Sustained-release Tablet and Its Release Rate in Vitro WANG Ping ，XIAO Chang-lu （Dept. of Pharmacy ，Qionglai

9、 Municipal Medical Center Hospital of Sichuan Prov- ince ，Chengdu 611530 ，China ） YUAN Xun-xian （MerckApotec Pharmaceutical （China ）Co. ，Ltd. ，Zhongshan 528437 ，China ） ABSTRACT OBJECTIVE ：To study and prepare Ibuprofen sustained-release tablets and to establish determination method for re- lease ra

10、te of it in vitro. METHODS ：Ibuprofen sustained-release tablet was prepared using hydrophilic gel framework material. The content of Ibuprofen sustained release tablets was determined by HPLC. Accoding to stirring basket method stated in Chinese Phar- macopeia （ 2010 edition ） ，phosphate buffer solu

11、tion was used as solvent at rotating speed of 150 r min 1 to determine release rate of 3 batches of samples in vitro. Repeatability of different batches and homogeneity of the same batch of samples （ 1 ， 3 ， 6 ， 8 h ） were investigated. RESULTS： 3 batches of sustained-release tablet released complet

12、ely within 8 h with sound repeatability. The RS- Ds of dissolution rate of the same batch of samples at 1， 3 ， 6， 8 h were 0. 45 ， 1. 89 ， 1. 88 ， 1. 31. There was small differ- ence among different batches. CONCLUSION ：Established preparation method is simple and stable ，and the method for in vitro

13、 dis- solution rate determination is convenient ，rapid and easy to do. KEYWORDS Ibuprofen sustained-release tablets ；Preparation ；Release rate in vitro ；HPLC ；Stirring basket method 829ChinaPharmacy 2011Vol. 22 No. 9 中国药房 2011 年第 22 卷第 9 期 方 筛 选 主 要 是 围 绕 各 种 黏 度HPMC 的 选 择 及 其 用 量 进 行 。 通 过 前 期 正 交

14、试 验 ， 最 终 确 定HPMC 黏 度 为K 15M ， 用 量 为 处 方 量的 24. 4， 即每片 105mg 。 2. 1. 2 处 方 （ 1 000 片 ） 。 确 定 布 洛 芬 缓 释 片 的 处 方 如 下 ： 布 洛 芬 300 g ， HPMC （K 15M ） 105 g ， 聚 维 酮 5 g， 水 （ 制 粒 ） 25 g， 乙 醇 （ 制 粒 ） 25g， 滑 石 粉 10g， 微 粉 硅 胶 8g， 硬 脂 酸 镁 2g ， 乳 糖 适 量。 2. 1. 3 制 备 方 法 。 将 布 洛 芬 与 乳 糖 、 HPMC 等 混 匀 ， 加 入 聚 维 酮 5

15、0乙醇溶液制软材， 干燥 ， 整粒， 总混， 压片即得。 2. 2 含量测定方法 3 6 2. 2. 1 色 谱 条 件 。 色 谱 柱 ： Lichrospher 100 RP- 18e （ 250 mm 4. 6mm ， 5 m ） ； 流 动 相 ： 乙 腈-pH 2. 5 醋 酸 钠 缓 冲 液 （ 取 醋 酸 钠 6. 13 g ， 加 水 750 mL 振 摇 使 溶 解 ， 用 冰 醋 酸 调pH 至 2. 5 ） 60 40； 流速： 1. 0mL min 1 ； 检测波长： 263nm ； 进样量 ： 20 L 。 2. 2. 2 溶 液 制 备 与 系 统 适 用 性 试

16、验 。 样 品 溶 液 ： 取 本 品 按 释 放 度 测 定 法 （ 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 D ） ， 采 用 溶 出 度 测 定 法 （ 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 C ） 第 一 法 装 置 。 以 磷 酸 盐 缓 冲 液 900 mL 为 释 放 介 质 ， 转 速 150 r min 1 ， 依 法 操 作 ， 在 1 、 3 、 6 、 8h 时 分 别 取 溶 液 5mL ， 滤 过 ， 精 密 量 取 续 滤 液 适 量 ， 加 释 放 介 质 稀 释 制 成 约 330 g mL 1 的 溶 液 ， 摇 匀 ， 即 为 样 品

17、 溶 液 。 标 准 品 溶 液 ： 精 密 称 取 布 洛 芬 标 准 品 30mg 置 于 100 mL 容量瓶中 ， 加释放介质振摇 30min 使溶解并稀释至刻度 。 取上述 2 种溶液进样分析 ， 色谱见图 1。 2. 2. 3 专 属 性 试 验 。 称 取 空 白 辅 料 14. 1mg ， 置 于 100mL 容 量 瓶 中 ， 加 释 放 介 质 适 量 超 声 30min 后 再 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 ， 0. 45 m 滤 膜 过 滤 ， 进 样 ， 记 录 峰 面 积 。 结 果 ， 空 白 辅 料 在 主 峰 处 无 吸收， 说明空白辅料对主药释放度测定无干

18、扰。 2. 2. 4 线 性 关 系 。 精 密 称 定 布 洛 芬 标 准 品 3 300 mg 置 于 100 mL 容 量 瓶 中 ， 加 释 放 介 质 溶 解 并 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 得 贮 备 液 。 精 密 量 取 贮 备 液 适 量 ， 加 释 放 介 质 稀 释 制 成 33 、 99 、 165 、 231 、 297 、 330 、 363 、 429 g mL 1 系 列 浓 度 的 溶 液 ， 进 样 20 L ， 记 录 峰 面 积 ， 以 浓 度 （c ） 为 横 坐 标 ， 峰 面 积 （A ） 为 纵 坐 标 ， 进 行 线 性 回 归 ， 得 线

19、 性 方 程 ： A 0. 036 1c+ 0. 000 9 （r 1. 000 0 ） 。 结 果表明， 布洛芬检测浓度线性范围为 33 429 g mL 1 。 2. 2. 5 回 收 率 试 验 。 精 密 称 取 标 准 品 适 量 6 份 ， 置 于 100 mL 容 量 瓶 中 按 比 例 加 入 相 应 量 的 辅 料 ， 混 合 ， 加 75mL 释 放 介 质 ， 超 声 使 布 洛 芬 溶 解 。 加 释 放 介 质 稀 释 至 刻 度 ， 摇 匀 ， 滤 过 ， 精 密 量 取 续 滤 液 5mL 至 50mL 容 量 瓶 中 ， 用 释 放 介 质 稀 释 至 刻 度

20、， 摇 匀 ， 0. 45 m 滤 膜 过 滤 ， 依 法 测 定 。 结 果 ， 平 均 回 收 率 为 98. 9 ， RSD 0. 8， 详见表 1 。 表 1 回收率试验结果 Tab 1 Resultsofrecoverytest 加入量/mg 320.8 308.2 315.2 296.9 296.8 318.6 测得量 /mg 317.0 302.3 312.4 296.1 291.8 316.9 回收率 / 98 .80 98 .09 99 .11 99 .74 98 .30 99 .47 平均回收率 / 98.9 RSD/ 0.8 2. 2. 6 重 复 性 试 验 。 取 样

21、 品 适 量 ， 研 细 ， 精 密 称 取 6 份 （ 约 相 当 于 布 洛 芬 0. 2g ） ， 置 于 200mL 容 量 瓶 中 ， 加 释 放 介 质 100mL 超 声 ， 使 布 洛 芬 溶 解 ， 加 释 放 介 质 至 刻 度 ， 摇 匀 ， 滤 过 ， 精 密 量 取 续 滤 液 适 量 ， 用 释 放 介 质 定 量 稀 释 制 成 约 10 g mL 1 的 溶 液。依法测定， 结果标示含量为 98. 3， RSD 0. 8。 2. 2. 7 精 密 度 试 验 。 取 样 品 溶 液 于 同 日 内 重 复 测 定 6 次 及 连 续 6 d 各 重 复 测 定

22、1 次 ， 结 果 日 内RSD 与 日 间RSD 分 别 为 0. 18 、 0. 21。 2. 2. 8 稳 定 性 试 验 。 取 样 品 溶 液 于 测 试 温 度 下 水 浴 保 温 ， 每 隔 6h 测 定 1 次 ， 共 测 定 6 次 ， 结 果RSD 0. 48 ， 表 明 供 试 液 在 36h 内稳定 。 2. 2. 9 含 量 测 定 。 取 3 批 样 品 粉 末 适 量 ， 以 释 放 介 质 溶 解 ， 过 滤后取续滤液进样测定， 计算含量， 结果见表 2。 表 2 3 批样品含量测定结果 （ ， x s ） Tab 2 Release rate of 3 bat

23、ches of Ibuprofen sustained-re- leasetablets （ ， x s ） 批号 TN0901 TN0902 TN0903 含量测定结果 99.10.8 100.3 1.5 99.81.0 2. 3 释放度的测定 以 溶 出 度 测 定 法 （ 2010 年 版 中 国 药 典 附 录 C ） 第 一 法 （ 篮 法 ） 及 第 二 法 （ 桨 法 ） 装 置 ， 分 别 测 定 布 洛 芬 缓 释 片 释 放 度 。 结 果 ， 2 种 方 法 测 得 的 结 果 大 致 相 同 。 但 由 于 本 品 为 亲 水 性 的 凝 胶 骨 架 片 ， 极 有 可

24、 能 片 子 会 吸 附 在 杯 底 ， 从 而 会 增 加 操 作步骤。所以 ， 最终决定采用第一法的装置。 取 3 批 样 品 ， 按 照 “ 2. 2. 2” 项 下 方 法 试 验 得 样 品 溶 液 ， 测 定 其 释 放 度 ， 结 果 见 表 3 ； 依 据 表 3 数 据 绘 制 释 放 曲 线 ， 结 果 见 图 2。 表 3 3 批样品体外释放度测定结果 （ ， x s ， n 6 ） Tab 3 Drug release rate results of 3 batches of Ibuprofen sustained-releasetabletsinvitro （ ， x

25、 s ， n 6 ） 时间 /h 1 3 6 8 批号 TN0901 18.90.4 53.51.9 87.01.9 98.61.3 TN0902 20.52.0 56.31.3 88.72.1 99.72.8 TN0903 24.32.3 59.32.7 89.54.0 100 .33 .0 x s 21.23 2.77 56.37 2.90 88.40 1.28 99.53 0.86 由 表 3 与 图 2 结 果 可 以 看 出 ， 样 品 基 本 在 8h 内 释 放 完 成 ， 且批间重现性良好。 图 1 高效液相色谱图 A. 标准品 ； B. 样品 ； 1. 布洛芬 Fig 1 H

26、PLCchromatograms A.referencestandard ；B.sample ； 1.ibuprofen 1 2 3 4min A 1 1 2 3 4 5min B 1 830中国药房 2011 年第 22 卷第 9 期 ChinaPharmacy 2011Vol. 22 No. 9 取 同 一 批 （TN 0901 ） 样 品 6 片 测 定 体 外 释 放 度 ， 以 判 断 各 取样时间点的均一性， 结果见表 4 。 表 4 同一批样品体外释放度均一性结果 （ ） Tab 4 HomogeneityofreleaserateofthesamebatchofIbu- pro

27、fensustained-releasetabletsinvitro （ ） 片剂编号 1 2 3 4 5 6 均值 RSD 时间 /h 1 18 .2 18 .6 19 .0 18 .9 19 .3 19 .4 18 .9 0 .45 3 51.5 52.3 53.2 53.3 53.5 57.0 53.5 1.89 6 85 .8 86 .5 85 .5 87 .6 86 .3 90 .6 87 .0 1.88 8 98 .4 97 .1 97 .7 98 .3 99 .8 100.6 98 .6 1 .31 由 表 4 结 果 可 见 ， 同 一 批 样 品 在 1 、 3 、 6 、

28、8h 各 取 样 时 间 点 ， 释 放 度 的RSD 值 分 别 为 0. 45 、 1. 89 、 1. 88 、 1. 31 ， 表 明 其 释放均一性好。 3 讨论 本 文 所 述 缓 释 片 是 通 过HPMC 作 为 亲 水 性 凝 胶 骨 架 材 料 而 达 到 制 剂 缓 释 效 果 。 布 洛 芬 缓 释 片 目 前 没 有 收 入 美 国 药 典 5 、 英 国 药 典 6 与 中 国 药 典 4 ， 但 其 普 通 片 在 上 述 3 部 药 典 中 均 有 收 入 。 英 国 药 典 6 对 布 洛 芬 片 溶 出 度 未 作 要 求 ； 美 国 药 典 5 中 其 溶

29、 出 度 的 测 定 方 法 是 采 用pH 7. 2 磷 酸 盐 缓 冲 液 、 桨 法 、 转 速 50r min 1 、 分 光 光 度 法 测 定 ； 中 国 药 典 4 2010 年 版 溶 出 度 的 测 定 方 法 与 美 国 药 典 方 法 基 本 相 同 ， 只 是 转 速 为 120r min 1 。 故 笔 者 参 考 上 述 方 法 建 立 了 布 洛 芬 缓 释 片 的 释 放 度 测 定 方 法 ， 只 是 第 二 法 对 于 亲 水 性 凝 胶 片 不 合 适 ， 因 片子易黏附于溶出杯底， 故采用的是第一法的装置。 布 洛 芬 片 以 及 布 洛 芬 缓 释 片

30、 的 标 准 3 中 均 采 用 分 光 光 度 法 测 定 溶 出 度 或 释 放 度 ， 但 是 ， 笔 者 在 小 试 过 程 中 发 现 本 品 在 8 h 点 的 释 放 量 有 时 大 于 105 ， 而 含 量 测 定 结 果 不 到 100 。 经 试 验 得 知 ， 本 品 除 主 药 外 有 其 他 物 质 在 264nm 波 长 处 有 吸 收。所以， 采用HPLC 法代替分光光度法进行检测 。 相 对 于 其 他 缓 控 释 制 剂 技 术 而 言 ， 骨 架 片 7 10 工 艺 相 对 简 单 且 批 间 重 现 性 相 对 更 好 ， 在 片 剂 的 生 产 基

31、础 上 不 用 增 加 新 的 生 产 设 备 ， 如 流 化 床 11 。 布 洛 芬 熔 点 低 （ 74. 5 77. 5 ） ， 在 生 产 过 程 中 易 产 生 粘 冲 。 曾 伟 等 报 道 12 可 采 用 二 步 制 粒 、 HPMC 作 为 黏 合 剂 与 控 制 颗 粒 水 分 3 种 方 式 解 决 此 问 题 。 由 于 本 处 方 含 有 大 量 的HPMC ， 为 更 好 地 避 免 粘 冲 发 生 ， 在 处 方 加 入 了 大 量 的 微 粉 硅 胶 ， 微 粉 硅 胶 具 有 很 大 的 比 表 面 积 ， 可 以 减少药物与冲头的接触， 从而避免粘冲现象发

32、生 。 布 洛 芬 缓 释 片 3h 释 放 度 大 于 50 ， 8h 释 放 基 本 完 成 ， 符 合标准 3 的要求。 综 上 所 述 ， 本 文 采 用 的 制 备 方 法 简 单 、 质 量 稳 定 ； 采 用 HPLC 法 测 定 布 洛 芬 缓 释 片 的 释 放 度 ， 方 法 简 便 、 快 速 ， 易 于 操 作， 在生产和质检过程中值得推广和应用。 参考文献 1 国 家 药 典 委 员 会 编. 中 华 人 民 共 和 国 药 典 临 床 用 药 须 知 S. 北京： 人民卫生出版社， 2005 ： 702 、 703. 2 路 静 华. 解 热 镇 痛 药 在 儿 科

33、 的 合 理 应 用J. 儿 科 药 学 杂 志， 2002， 8 （ 1 ） ： 60. 3 WS1- （X- 152 ） - 2003Z. 布洛芬缓释片S. 2005. 4 国 家 药 典 委 员 会 编. 中 华 人 民 共 和 国 药 典 （ 二 部 ） S. 2010 年 版. 北 京 ： 中 国 医 药 科 技 出 版 社 ， 2010 ： 附 录 73 、 74， 附 录 96 、 97. 5 TheUnitedStatesPharmacopeialConvention. USP 3 2/NF 27 S. 32th.Washington D.C. ：The United Stat

34、es Pharmaco- peialConvention， 2007： 955 、 956. 6 英 国 药 典 委 员 会 编. 英 国 药 典S. 2005 年 版. 伦 敦 ： 英 国 药品委员会， 2005： 553. 7 陈 晓 燕 ， 黄 坚 伟 ， 汪 茂 先 ， 等. 布 洛 芬 缓 释 片 的 研 究J. 广 东药学， 2002， 12 （ 3 ） ： 19. 8 许 鲁 宁 ， 黄 芳 ， 吴 锡. 布 洛 芬HPMC 骨 架 片 药 物 释 放 因素研究J. 海峡药学， 2002 ， 14 （ 6 ） ： 34. 9 牟 晓 红 ， 张 汝 华 ， 李 迎 春. 布 洛

35、芬 缓 释 片 的 制 备 及 工 艺 研 究J. 中国药科大学学报， 1996， 13 （ 1 ） ： 5. 10 陈 彪 ， 王 建 华. 布 洛 芬 缓 释 片 的 生 产 及 体 外 释 药 性 能 研 究J. 中国药业， 2005 ， 14 （ 7 ） ： 51. 11 王 柏 ， 屠 锡 德 ， 陆 振 达 ， 等. 布 洛 芬 缓 释 微 丸 的 制 备 及 其 药 物 动 力 学 研 究J. 中 国 药 科 大 学 学 报 ， 1989 ， 20 （ 5 ） ： 266. 12 曾 伟 ， 李 达 富. 布 洛 芬 片 粘 冲 问 题 的 3 种 解 决 方 法J. 中国药业， 2005 ， 14 （ 10 ） ： 51. （ 收稿日期 ： 2010- 11 - 12 修回日期 ： 2011 - 01- 04 ） 图 2 3 批样品体外释放曲线 Fig 2 Release profiles of 3 batches of Ibuprofen sustained- releasetablets 120 100 80 60 40 20 0 1 3 6 8 时间/h 释放度/ 批号 ： TN 0901 批号 ： TN 0902 批号 ： TN 0903 中国药房 杂志 国际药学文摘 （IPA ） 收录期刊 ， 欢迎投稿 、 订阅 831