1、复旦大学华山医院外科,解 读 “乳腺增生与癌前期”,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,命名：乳腺增生症的“同义”名颇多 中文检索关键词为:乳腺纤维性囊肿病-简称乳腺病fibrocystic disease of breast (FC)乳腺结构不良-dysplasia of breast 外科教科书:乳腺囊性增生症-简称乳腺增生症 最为突出的临床表现乳痛来命名:乳痛症 口语化的名称:乳腺小叶增生,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,对乳腺纤维性囊肿病的认识和处理有两极分化的状况:部分医生认为:并非疾病，而是一种生理状态反之少部分医生认为:是一种需要积极干预的疾病，给予长期治疗乃至手术治
2、疗,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,病因雌激素过高：雌激素水平值过高生理性病理性暂时性持续性,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,雌激素过高外源性： 药物、“滋补品”食品（添加剂）,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,卵泡期 雌激素水平不足：不能很好刺激垂体分泌 LH、FSH 黄体期 黄体生成不足孕激素过低雌激素相对过高,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,雌激素过高：小叶增生、上皮增生 间质水肿、复旧不全,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,激素受体分布异常对激素敏感性增高必需脂肪酸水平低，造成激素受体异常敏感性增加，夸大局部反应泌乳素的轻度升高（溢液）甲状腺激素水平
3、的轻度减退（而非完全甲减，怕冷）,复旦大学华山医院外科,存在问题,激素理论尚缺乏大规模临床实验研究来支撑 采血的时间点也难以科学规范 乳腺增生症目前尚缺乏诊断标准真正能做病理活检的又是少数因而无法验证这些理论,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,肝气郁积不通则痛情绪社会、家庭、工作神经内分泌系统,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,冲任失调卵泡期功能不足黄体期功能不足,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,其他因素过紧胸罩等,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,病理：小叶增多、导管扩张或囊性扩张、纤维增生、上皮增生或不典型增生,复旦大学华山医院外科,不典型增生,复旦大学华山医院外
4、科,正常增生不典型增生原位癌浸润癌转移,复旦大学华山医院外科,定 义,一组跨度较大的疾病总称 一种从生理向病理过渡的状态 不典型增生以前它属于一组非炎症、非肿瘤性病变是一种增生过渡而复旧不全的结构不良 出现不典型增生直至原位癌乃至微浸润时定义为“严重”的乳腺增生即癌前期病变，按肿瘤性对待,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病 （乳腺囊性增生症）,乳痛：对称与非对称周期与非周期性整个乳房与某个象限 溢液：淡黄色、少见,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病 （乳腺囊性增生症）,结节: 对称与非对称周期与非周期性整个乳房与某个象限质中、无明确边界 B超、钼靶摄片：除外肿瘤、检出癌前期,复旦大学华
5、山医院外科,癌前期病变的检出,钼靶摄片 高频超声 核磁共振 乳管镜 定位穿刺活检,复旦大学华山医院外科,隐匿性上皮高度增生 / 纤维腺瘤,复旦大学华山医院外科,癌前期病变,复旦大学华山医院外科,纤维腺瘤伴增生,复旦大学华山医院外科,纤维腺瘤伴增生+C,复旦大学华山医院外科,高度增生不典型增生,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病,治疗： 卫生宣教合理饮食、解除恐惧合适胸罩、调整形态避免滥用滋补品化妆品,复旦大学华山医院外科,中医中药,疼痛、月经量少、怕热、烦燥、面赤且色素沉着：疏肝理气逍遥丸、平消胶囊 结节： 软坚散结平消胶囊、小金丹 怕冷、腰酸、面色无华：调理冲任金匮肾气丸 组合药物乳癖消
6、 中药外用、磁疗理疗,复旦大学华山医院外科,治疗时限,3-6月为宜 不主张长期使用 所谓的“治愈”乳腺增生症“防止”其发展“预防”在此基础上发生良恶性肿瘤没有基础理论和循证医学依据 症状明显而上述药物无效者雌激素受体拮抗剂或雄激素制剂短期应用,复旦大学华山医院外科,乳腺纤维性囊肿病 （乳腺囊性增生症）,西医 抑制雌激素受体三苯氧胺 5mg Bid法乐通 30mg qd补充孕激素、雄激素甲基睾丸素 5mg Bid手术严格掌握指征,复旦大学华山医院外科,手术问题,普通乳腺增生症属弥漫性增生性病变并非肿瘤，不需手术 手术无法解决其临床症状和恐癌心里部分医生或患者采取或接受了手术 “病灶”切除、双侧外
7、上象限切除、皮下乳腺切除术 手术“指征”：局部增生“严重”经药物治疗“无效”某些局部增生明显而容易“癌变”就如背着两枚“定时炸弹” “不能除外”已经癌变,复旦大学华山医院外科,？,似乎在个案上也得到“验证” 但仍缺乏大规模严格的循证医学证据 即使是在一些有限的研究中也检出一定比例的癌前期乃至乳腺癌但比例还是较低的 由此作为一种手术指征来推广尚不够充分,复旦大学华山医院外科,术前考虑,即使活检阳性者，也许在影像学已会有阳性发现 必须强调充分利用目前已有的先进检查手段 捕捉到癌前期或早期乳腺癌的蛛丝马迹 不是仅靠“体征”、医生主观臆断或患者“要求” 临床和影像学检查提示可疑病灶或与癌难以鉴别粗针穿
8、刺活检 仍无法解决问题时，我们不排斥开放手术活检,复旦大学华山医院外科,复旦大学华山医院外科,癌前病变的定义 Precursor lesions,形态学上有一定程度异常或增生活跃经随访有一部分病例可发展成为癌的乳腺增生性病变,复旦大学华山医院外科,传 统,导管上皮非典型增生（ADH）小叶非典型增生（ALH)长期信奉乳腺癌的线性进展,复旦大学华山医院外科,WHO 2003 目录,Invasive breast cancinoma Precursor lesions Benign epithelial lesion Myoepithelial lesions Mesenchymal tumours
9、 Fibroepithelial tumours Tumours of the nipple Malignant lymphoma and metastatic tumours Tumours of male breast,复旦大学华山医院外科,Precursor lesions,Lobular neoplasia Intraductal proliferative lesions Microinvasive carcinoma Intraductal papillary neoplasms,复旦大学华山医院外科,WHO 乳腺肿瘤分类（2003）,1.上皮性肿瘤1.1浸润性导管癌（非特异性）
10、8500/31.2浸润性小叶癌 8520/31.3小管癌1.4浸润性筛孔癌1.5髓样癌1.6粘液癌1.7神经内分泌肿瘤1.8浸润性乳头状癌1.9浸润性细乳头状癌1.10大汗腺癌1.11化生癌1.12富脂癌1.13分泌性癌1.14嗜酸性细胞癌1.15腺样囊腺癌1.16腺泡细胞癌1.17富糖元透明细胞癌1.18皮脂腺癌1.19炎性癌,/0:良性 /1:交界或生物行为不明 /2:原位癌和DIN3 /3:恶性,复旦大学华山医院外科,1.20 小叶肿瘤1.20.1 小叶原位癌 8520/21.21 导管增生性病变1.21.1 普通导管增生1.21.2 平坦型上皮非典型1.21.3 非典型导管增生1.21
11、.4 导管原位癌 8500/21.22 微浸润性癌1.23 导管内乳头状瘤 1.23.1 中央型 /01.23.2 外周型 /01.23.3 非典型1.23.4 导管内乳头状癌 /21.23.5 囊内乳头状癌 /2,复旦大学华山医院外科,1.24良性上皮增生2 肌上皮病变3 间叶肿瘤4 纤维上皮性肿瘤4.1纤维腺瘤 9010/04.2叶状肿瘤4.2.1良性 9020/04.2.2交界性 9020/14.2.3恶性 9020/35乳头肿瘤5.1乳头腺瘤5.2汗腺瘤样腺瘤5.3乳头paget病 8540/3,复旦大学华山医院外科,6 恶性淋巴瘤和转移性肿瘤7 转移性肿瘤8 男性乳腺肿瘤8.1男性乳
12、腺发育8.2男性乳腺癌,复旦大学华山医院外科,变 迁,2003年9月事隔22年 排序： 原来：第一、二位是：导管内癌、小叶原位癌现在： 浸润癌、癌前期癌前期： “小叶性肿瘤”、“导管内增生病变”“微浸润导管癌”、“乳管内乳头状肿瘤”编号“/” 线性发展：不能完全这样认为 级联关系：更不能理解为像凝血过程，中间阶段可以停止也不都是必经所有阶段,复旦大学华山医院外科,小叶肿瘤/瘤变 Lobular neoplasia，LN,小叶肿瘤lobular neoplasia /小叶原位癌LCIS 定义：病变发生局限于TDLU，75%病例有终末导管的Paget 样侵犯，低倍镜下见小叶结构保存，1个或几个腺泡
13、有不同程度扩张，其内充填以单形性粘附松散的不典型上皮增生细胞，细胞体积小，一致圆形核，核仁不明显，染色质均匀分布，胞质少，境界欠清，基底膜完整。 坏死、钙化罕见，核分裂偶见,复旦大学华山医院外科,传 统,小叶不典型增生ALH小叶性上皮内肿瘤/瘤变L(I)N1、2、3小叶原位癌LCIS,复旦大学华山医院外科,Lobular (intraepithelial) neoplasia,L(I)N1 E LNL(I)N2 E LCISL(I)N3 LCIS 腺泡扩张、中心坏死多形性、印戒细胞LN的分级尚待认证,复旦大学华山医院外科,病理,早期小叶肿瘤 LN1 （E-LN ),E-cadherin(bro
14、wn)&CK(purple),复旦大学华山医院外科,LN2 E-LCIS,复旦大学华山医院外科,LN3 LCIS,复旦大学华山医院外科,LCIS Tis,N0,M0,在人群中发病率不知晓 钼靶提示的活检占2.3%，占其中恶性的9.8% 双侧性、多中心性 与ALH相似 有时与DCIS也难以鉴别,复旦大学华山医院外科,LCIS自然病程,各家报道不一 16.3年 18%5年 3.3%15年 21% 双侧风险均等 长期随访表明患者乳癌危险性增大5.9-9倍有家族史者13.8倍 NSABP P-1 12.99 : 1000TAM 5.69 : 1000 年发病率 1% 高危因素 乳腺浸润性导管癌或小叶癌
15、的危险因素并非必然 若发展为浸润癌组织学特点良好，预后相对好,复旦大学华山医院外科,LCIS的治疗,首选观察 TAM（ER+：60%-90%） 双（单）侧单切（皮下）重建可治愈，比例在下降用于有明确家族史、BRCA1/2突变 LN3即多形性LCIS虽然更易发展，但治疗无独立建议 局部广泛切除不推荐 放疗、化疗不适合,复旦大学华山医院外科,导管内增生性病变 Intraductal proliferative lesions,发生于TDLU，多样性 病变可仅累及高倍视野下少数几个导管至整个切片中几乎所有导管 肌上皮和上皮细胞均增生 在导管内形成微乳头或有纤维血管中心柱的乳头，或飘带状和架桥结构 增
16、生上皮可形成带状突起，凸入腔内或充塞于整个小管形成实性结节 局限于小叶导管系统,复旦大学华山医院外科,导管内增生性肿瘤/瘤变DIN,UDH UDH 平坦型不典型性 DIN 1A ADH DIN 1B DCIS, 低级别 DIN 1C DCIS, 中级别 DIN 2DCIS, 高级别 DIN 3,复旦大学华山医院外科,UDH,与ADH、DCIS无相似点 罕有坏死 未将其作为前趋 良性导管内病变（非肿瘤性）危险性轻微增加RR1.5-2.02.6%，14年后,复旦大学华山医院外科,UDH,CK,复旦大学华山医院外科,乳头状瘤病 UDH,乳头状瘤病（papillomatosis) 上皮病（epithe
17、liosis) 多发性乳头状瘤 UDH,复旦大学华山医院外科,DIN 1A,平坦型不典型性（DIN 1A)：新类型3-5层轻度不典型细胞常有微小钙化UDH与ADH之间肿瘤性癌前期监控治疗（TAM）,复旦大学华山医院外科,DIN 1A (flat ductal atipia),单层或3-5层轻度不典型增生 常用微钙化,复旦大学华山医院外科,DIN 1B （ ADH）,与低级别DCIS（DIN 1C)相似 量化指标未能形成共识 定义为肿瘤性导管内病变 强烈支持是前趋RR4.0-5.03.7-22%，8.3年后 监控治疗（TAM-降低浸润癌发生75%）,复旦大学华山医院外科,DIN 1B (ADH)
18、与DIN 1C区别量化未达成共识强烈提示癌前期,复旦大学华山医院外科,ADH与DCIS,ADH鉴别诊断的难点在与核异型不明显的低级别DCIS（筛状型和微乳头型） 诊断DCIS与ADH有难度时诊断ADH 符合低级别DCIS细胞特征和组织结构但范围不够，诊断重度ADH 过份强调DCIS与重度ADH的鉴别意义不大 ADH分级可重复性差，主观性 小范围轻度ADH似与乳腺癌关系不大,复旦大学华山医院外科,乳腺（导管）原位癌 DCIS Tis,N0,M0,1908年 Bloodgood 见到“粉刺样癌”，预后佳 1932年 Broder 首先提出乳腺原位癌 定义：上皮异常增生但不超过基底膜,复旦大学华山医
19、院外科,DCIS（DIN 1C,2,3),DCIS异质性低级别 vs 中级别 vs 高级别DIN 1C vs DIN 2 vs DIN 3RR8-10,复旦大学华山医院外科,DIN 1C低级别DCIS,DIN 1C 无坏死粉刺 现在诊断不写“癌”,复旦大学华山医院外科,DIN 2 (DCIS中级别)有坏死、钙化,复旦大学华山医院外科,DIN 3 高级别DCIS 大量坏死碎屑粉刺,复旦大学华山医院外科,DCIS的临床特征,1960年首次提出 中位年龄45-65岁，有年轻化的趋势 以往多由体检发现，50y钼靶发现占15%-25% 触诊6cm； 钼靶1cm DCIS:LCIS 2-3:1; 3-6.
20、4:1 尸检：0.2%-18% 自然病程尚难确定，1/3发展为浸润癌,复旦大学华山医院外科,DCIS,触诊：25%伴有浸润，10%淋巴结转移 钼靶：微小钙化中35%为恶性病变恶性中90%为原位病变，其中80%DCIS 超声、MRI 定位技术：钼靶、超声、MRI 活检：FNAC不适合SCNBMammotome切除活检（Hookwire)，切缘1cm,复旦大学华山医院外科,DCIS多中心性,病灶位于不同象限，占18%-60%（30%-40%）NSABP B-60 不支持多中心性,复旦大学华山医院外科,DCIS多灶性,同一象限，同一TDLU来源，导管内播散支持保乳,复旦大学华山医院外科,DCIS双侧
21、性,10%-15% 低于LCIS 对侧隐匿 不影响预后,复旦大学华山医院外科,DCIS分型：粉刺与非粉刺,块状型 筛孔型 乳头型 微小乳头型：多中心性 粉刺型：肿瘤大，核分级高，多中心性微浸润，易复发，缓解期短，侵袭性癌基因高表达,复旦大学华山医院外科,Van Nays分级,DCIS 1级：低核分级不伴有粉刺样坏死 DCIS 2级：低核分级伴有粉刺样坏死 DCIS 3级：高核分级伴或不伴有粉刺样坏死,复旦大学华山医院外科,Van Nays预后指数（VNPI）,VNPIA+B+CA=肿瘤大小： 1. =41mm B=切缘： 1. =10mm2. 1-9mm3. 1mm C= Van Nays分级
22、： 1. 一级2. 二级3. 三级 VNPI：3分最佳；9分最差,复旦大学华山医院外科,预后及处理 诊断DIN就必须要强调其日后发生浸润性乳癌危险性增大处理原则根据以下情况综合考虑：乳癌家族史、年龄、临床检查、乳房X检查及镜下情况,复旦大学华山医院外科,局部治疗,VNPI 3-4：局部切除（低风险，老年）VNPI 8-9：乳房切除+-乳房重建VNPI 5-7：医师与患者沟通，局部切除放疗 局部切除放疗（乳房）：一线方案占54%,复旦大学华山医院外科,切缘阳性是否再切,LCIS 否UDH 否 DIN1a 否 DIN1b 否 DIN1c 是 DIN2 是 DIN3 是,复旦大学华山医院外科,DCI
23、S 的淋巴结处理,淋巴结阳性率1%-2%钼靶发现的为0%，SLNB和ALND不考虑3cm、核分级高、粉刺型、全乳切除者以及微浸润SLNB或ALND,复旦大学华山医院外科,DCISTAM,ER(+)30%-40%，多为非粉刺型NSABP B-24：TAM 5年同侧/对侧浸润/非浸润癌复发率降低NSABP P-1： TAM 5年高危人群乳腺癌发病率下降49%,复旦大学华山医院外科,EIC,EIC局部广泛切除放疗 与 EIC阴性结果一致EIC不是保乳的绝对反指征,复旦大学华山医院外科,DCIS 化疗,灶性浸润（超出原位的概念）病灶大,复旦大学华山医院外科,DCIS局部复发的治疗,复发一半仍为DCIS
24、：若以往为保乳+放疗首选乳房切除若以往为肿块型可再次局切-需确认切缘若以往为全乳切除可再局部广泛切+放疗,复旦大学华山医院外科,DCIS伴微浸润 Microinvasive carcinoma,微浸润：定位于 / 2在主要为非浸润性癌的背景上，在间质内出现1个或多个 明确分离的镜下浸润灶（与原来出芽有所不同）肌上丧失单个浸润病灶25mm, 微浸润发生率 29%微小（的）浸润癌：本质是浸润癌/ 3 （包括灶性浸润，局部浸润）T1mic 1,5,=10mm,复旦大学华山医院外科,微浸润癌,actin,复旦大学华山医院外科,DCIS伴微浸润的处理,国外参照DCIS的原则结合具体情况适当放松若符合保乳
25、，可扩大切+前哨化疗可以考虑,复旦大学华山医院外科,导管内乳头状肿瘤 Intraductal Papillary neoplasms,临床 4050y单发或多发，也可累及双侧乳房，肿块多位于乳晕周围，挤压时乳头有血性分泌病理 大体特点: 导管扩张，腔内有血性或浅黄色液体腔内有带蒂新生物，米粒至绿豆大，灰白色微体特点: 良性增生性导管上皮以纤维血管为中心组成乳头结构乳头状瘤可发生梗死预后及处理 局部切除，多发性者有复发恶变倾向,复旦大学华山医院外科,导管内乳头状肿瘤 Intraductal Papillary neoplasms,复旦大学华山医院外科,导管内乳头状肿瘤 Intraductal P
26、apillary neoplasms,中央型 /0 外周型 /0 非典型 导管内乳头状癌 /2 囊内乳头状癌 /2,复旦大学华山医院外科,导管内乳头状瘤（中央型 & 外周型、显微镜下）,复旦大学华山医院外科,不典型乳头状瘤,复旦大学华山医院外科,导管内乳头状癌,复旦大学华山医院外科,导管内、囊内乳头状癌的处理,结合乳管镜、超声、钼靶参照原位癌,复旦大学华山医院外科,化学预防重要概念,重点不在于肿瘤的治疗 而在致癌过程 乳腺癌前病变：不典型增生 原位癌,复旦大学华山医院外科,高危正常人群 化学预防 癌前期病变 小叶原位癌(LCIS) 导管原位癌(DCIS)基本肿瘤 新辅助治疗 手术切除后 辅助治
27、疗 转移性 补救治疗,雌激素受体调节剂在不同阶段乳腺癌的作用,复旦大学华山医院外科,Malignant lesion (invasive cancer浸润性肿癌),化学预防用化学药物在致癌前或浸润前干预防止肿瘤 发生和发展启动 促进 进展 浸润癌前病变,复旦大学华山医院外科,乳腺癌危险性的分析与评估,BRCA-1或BRCA-2的预测与检测：检测的局限性、费用、社会影响BRCA1突变可能性10：两个或更多乳腺癌、卵巢癌一级或二级家族年龄50,复旦大学华山医院外科,乳腺癌危险性的分析与评估,Gail 模型：初潮、初产、活检次数、不典型增生或LCIS和乳腺癌一级亲属人数 1.66%局限性,复旦大学华
28、山医院外科,乳腺癌的预防 (BRCA1/BRCA2的治疗),干预 益处 风险钼靶、自检 非创伤，在这部分人群 未降低发病率，死亡率？临床检查 MRI可能有阳性发现 钼靶对年轻女性敏感性低预防性 BRCA1突变人群乳腺癌 绝经早、骨质疏松卵巢切除 发病率下降50 心血管风险、生命质量预防性 乳腺癌发病率下降90 大手术、胸壁麻木乳房切除 BRCA1与BRCA2相似 手术重建、心理后遗症三苯氧胺 化学预防 详见后,英国医学杂志中文版 2003 6（1）3135,复旦大学华山医院外科,美国 FDA 1998.10.3. 批准三苯氧胺用在正常健康妇女化学预防乳腺癌,Approved based on
29、Risk / Benefit ratio,复旦大学华山医院外科,Result,NSABP P1 study on 13,388 healthy subjects6,707 placebo vs 6,681 on Tamoxifen69 months follow up:Placebo : 43.4/1000Tam : 22/1000 risk reduction by 49%,复旦大学华山医院外科,Result,Sub-group analysis of risk reduction:Age 49 years 44%50-59 years 51%60 years 55% LCIS histor
30、y 56% Atypical hyperplasia 86% Non-invasive tumour 50% ER+ malignant tumour 69%but Has Major Side Effects,复旦大学华山医院外科,国内情况,化学预防的指征: 不典型增生以上病变 年龄? 家族史? 化学预防的药物: 三苯氧胺或法乐通? 化学预防的剂量: 全量还是半量? 化学预防的时限: 是否依病变程度而定？ 5年的依从性?,复旦大学华山医院外科,实际工作,不必苛求冰冻结论全部取材石蜡酶标理解读懂新老名称必要时与病理沟通结合实际适当收放,复旦大学华山医院外科,谢谢!,复旦大学华山医院外科,钼靶、超声的符合率,超 声 钼 靶*肿块组 57/98 58.16% 40/66 60.61% 溢液组 10/68 14.71% 19/45 42.22% 全无组 30/47 63.83% 33/37 89.19% 总计 97/213 45.54% 92/148 62.16%* 超声213例均做；钼靶仅148例,复旦大学华山医院外科,*,*,*,* P0.05 *P0.01,复旦大学华山医院外科,
