1、 药学实践杂志2012年11月25日第30卷第6期 Journal of Pharmaceutical Practice，Vo130，No6，November 25，2012 药剂学 药用辅料聚山梨酯80(吐温80)质量状况分析 郭志鑫。，孙会敏 ，杨 锐 ，高志峰 ，王 华 (1中国食品药品检定研究院，北京100050；2沈阳药科大学工商管理学 院，辽宁沈阳110016) 摘要 目的考察我国目前药用辅料聚山梨酯80的质量状况。方法 通过对全国l0家药用辅料聚山梨酯80的抽 样、检验和探索性研究，探讨聚山梨酯80质量差异及注射剂中致敏性较强原因。结果 对药用辅料聚山梨酯80存在的质量 问题提出
2、建议与对策。结论应进一步规范吐温80在注射剂中的使用。 关键词 药用辅料聚山梨酯80；质量状况；分析；过敏性 中图分类号 R94 文献标志码 A 文章编号 10060111(2012)06045903 DoI l03969iissn10060111201206019 Surveillance and analysis of quality of pharmaceutical Tween 80 GU0 Zhi xin ，SUN Hui-min ，YANG Rui ，GAO Zhifeng ，WANG Hua (1National Institutes For Food and Drug Cont
3、rol，Beijing 100050，China；2School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China) Abstract objective To study the quality state of pharmaceutical Tween 80 in ChinaMethods Pharmaceutical Tween 80 from 10 factories were sampled and examinedThe irregular qualify and
4、sensitization in TCM injection of Tween were discussedRe- suits Some suggestions and strategies were presented about the quality problem of pharmaceutical Tween 80Conclusion The use of Tween 80 in injection should be further specifieated Key wordspharmaceutical Tween 8O；quality；analysis；allergy 药品是一
5、种特殊的商品，其药效与质量直接关 系到人体健康和安全，药用辅料是药物制剂的基础 材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展 的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。 它不仅赋予药物一定剂型。而且与提高药物的疗 效、降低不良反应有很大的关系，其质量可靠性和多 样性是保证剂型和制剂先进性的基础。 吐温80是常见的乳化剂，由于其优良的乳化性 能，在药物制剂特别是注射剂中应用广泛，但是近年来 临床上含吐温80的注射剂多有不良反应发生，如依托 泊苷注射液、多西紫杉醇注射液和鱼腥草注射液等事 件，许多研究指出吐温80是引起不良反应的主要原因 之一，吐温80的生物安全性和质量问题亟待解决。 针对此问
6、题，我们通过对全国药用吐温80生产企业的 抽验，开展了药用吐温80质量状况的研究。 1 材料 本研究共涉及10个吐温80生产企业，21个批 次，均为生产企业自检合格入库的样品。 2检验总体情况 作者简介 郭志鑫(1974一)，女，硕士，副主任药师Tel：(010) 670958 1 9，Email：oojima126com 由于吐温80是药典品种，且抽验时间在2010 年版药典实施前，所以本次抽验的法定检验标准是 2005年版药典 。从检验结果看，注射剂厂家提供 的吐温80按照2005年版药典检测，有一批不合格， 不合格项目为粘度和酸值，总体不合格率为5。 总体来看，由于2005年版药典标准过
7、低，同国内外 标准相比，缺项较多，所以尽管合格率较高，但是无 法起到监控吐温80质量的作用。 作为非标方法的2010年版药典标准 比2005 年版药典增加了过氧化值、砷盐、环氧乙烷、二氧六 环的检测，按照2010年版药典检验，吐温80总体不 合格的批数已经上升到62，其中环氧乙烷和过氧 化值大面积不合格，不合格率分别为38和57。 这说明国内吐温80的质量堪忧。 3探索性研究情况 本研究针对国内市场上的吐温80质量参差不齐 及在中药注射剂中的过敏性问题，在依据现行标准检 验的同时，开展了一系列相关的探索性研究。在探索 性研究中，对吐温80容易发生的质量问题、中药注射 剂中吐温80的使用情况、吐
8、温80静脉注射后引起类 过敏反应的原因、吐温80在注射剂特别是中药注射 药学实践杂志2012年11月25日第3O卷第6期 460 Journal of Pharmaceutica1 Practice，Vo130，No6，November 25，2012 剂中的合理使用剂量做了深入的研究。此外，探索性 研究还研究了体外衡量其过敏性的指标。 表1依据中国药典2010年版标准的检验结果 探索性研究结果表明：在所检测的样品中，存在 氯乙醇、乙二醇、二甘醇含量超标现象。且全都检测 出了双氧水，双氧水含量最高的达到了1853 txg g，有10个批次的样品中双氧水含量超过了10 g g。对于中药注射液，不
9、同厂家的吐温80使用量有 较大差异，在中药注射剂中吐温80的含量在018 057 gml之间，且检验有非法添加了吐温80的 现象。静脉注射吐温80进入Beagle犬体内发现， Beagle犬的类过敏反应强弱同吐温80中双氧水的 含量是有一定关系的，从而证实了双氧水可以增强 吐温80的类过敏反应，即双氧水是吐温80致敏源 之一 。吐温80的分子量分布同其类过敏反应的 强弱有直接的关系，可以用吐温80的分子量分布作 为其类过敏反应的体外衡量指标之一。 4主要问题及建议 通过常规检验和探索性研究，主要发现的问题 及建议如下： 41 国内吐温80的质量参差不齐，按照2005年版 药典只查出一批产品不合
10、格，不合格率为5，但是 按照2010年版药典检测，不合格率升高为62，由 于抽验时间在2010年版药典颁布实施前，所以无法 按照2010年版药典处罚企业，而2010年版药典在 10月份已经开始实施，所以建议国家食品药品监督 管理局近期组织一次对吐温80的专项检查。 42考虑到吐温80实际用于注射剂尤其是中药注 射剂中，在标准中应增加考察挥发性杂质、残留物质 项目。 43 由于吐温80类过敏反应同吐温80分子量分 布有关，所以我们可以用体外的吐温80的分子量分 布衡量吐温80体内的类过敏反应，建议将吐温80 体外分子量分布纳入质量标准中。 44 由于美国FDA一直以来都有批准吐温80用 于注射剂
11、，而我国吐温80也广泛用在注射剂特别是 中药注射剂，故建议建立吐温80注射级标准，并规 范吐温80在中药注射剂中的使用。 45 通过本次抽验发现在实际生产过程中，许多厂 家为了使产品的色泽检查能够达到药典标准，而在 产品中非法添加双氧水，双氧水具有强烈的致敏性， 其结果增加了吐温80的类过敏反应，所以建议在药 典标准中加入双氧水的检查项目，同时专项检查吐 温80中的双氧水。 46 由于吐温80的油酸原料存在着动物来源和植 物来源，油酸的纯度各不相同，油酸的价格也差别很 大，许多厂家为了降低成本而使用了纯度较低的油 酸，从而使得吐温80产品中的杂质较多，特别是脂 肪酸杂质较多，欧洲药典已经在吐温
12、80的标准中列 入了脂肪酸检查项，建议在新的吐温80标准中列入 脂肪酸(十四酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、 亚油酸、亚麻酸)检查项。 47通过本次对中药注射剂厂家的抽验，在一些声 称产品未添加吐温80的中药注射剂中，发现了同吐 药学实践杂志2012年11月25日第3O卷第6期 Journal of Pharmaceutical Practice，Vo130No6，November 25，2012 461 (上接第426页) 表2目标化合物体外抗肿瘤活性(IC 。ixM) 见文献报道的反式构型的N一取代苯基2(4一取代苯 基)环丙烷1甲酸乙酯一1一酰胺系列化合物，化合物的 结构经 H NM
13、R和LCMS确证。合成中利用微波反 应，比文献报道 的合成方法在保持收率情况下，节 省了原材料，降低了环境污染及提高了合成效率。体 外抗肿瘤活性筛选实验结果显示：20个目标化合物 对4种肿瘤细胞具有一定的抑制活性。其中，对 A549非小细胞肺癌的抗肿瘤活性最好。对氯苯基取 代系列化合物(5a5j)比对三氟甲基苯基取代系列 化合物(6a6j)有更好的抗肿瘤活性(5h对A549、 HeLa、QGY肿瘤细胞的Ic 分别为183、246、562 M，而6h相对应的肿瘤细胞活性Ic如分别为462、 361 M和大于400 IxM；苄胺取代比苯胺取代的活 性较优，5i对4种肿瘤细胞株的IC 分别为342、
14、 381、496、564 IxM，相对比5c的Ic 分别为535、 899、1675、905 txM；在酰胺芳香环上的不同取代基 对抗肿瘤活性体现出一定的规律性：吸电子基团优于 供电子基团，化合物5b的化合物活性比5a活性较 高，6b的化合物活性比6a较高。综合所有的化合物 抗肿瘤活性结果，化合物5b具有最好的活性，对 A549、HeLa细胞的IC 。分别达到了68、1240 M，优 于阳性对照药TG一10(128、183 M)。 笔者对TG-10进行了结构修饰，合成了20个全 新的环丙烷酰胺类化合物，并进行了体外抗肿瘤活 性筛选。肿瘤活性筛选结果表明，该类化合物具有 一定的抗肿瘤活性，并具有
15、一定的药物构效关系。 其中，化合物5b对A549、HeLa的活性优于TG-10， 取得了较好的效果。但由于所合成的化合物数量有 限，尚未对该类化合物药效关系进行更全面的研究。 因此，有待我们对该类化合物进行更深层次的研究， 建立环丙烷酰胺类化合物的数据库，为该类化合物 研究奠定基础。 【参考文献】 1 王甜甜，李 科四氢呋喃木脂素、四氢呋喃并3，4-c吡 哺4_酮、2，5二氢呋哺以及呋喃衍生物的设计、合成和抗肿 瘤活性研究D第二军医大学博士论文，2011 2 姜殿君，赵丽妮，崔 晶抗肿瘤药物治疗的研究进展J 中国现代医药杂志，2009，11(4)：8 3 周大铮，易杨华，毛士龙香榧假种皮中的木
16、脂素成分J 药学学报，2004，39(4)：269 4 周大铮，易杨华香榧中抗艾滋病病毒活性先导化合物的研 究和结构修饰D第二军医大学博士论文，2004 5 Wang TT，Liu J，Li K，et a1Efficient and mild synthesis of highly substituted 2，5一dihydrofuran and furan derivatves via step- wise reactionJTetrahedron，2011，67(7)：3476 6Sun HL，Wang TT，Li K，et a1Synthesis，chiral resolution，an
17、d determination of novel furan lignan derivatives with potent anti tumor activityJBioorg Med Chem Lett，2010，20(11)：1961 7WangTT，Liu J，H K，et a1Synthesis and anti-tumor activity of novel ethyl 3-aryl-4-OXO-3，3a，4，6-tetrahydro-1Hfuro3，4一 cpyran一3acarboxylatesJBioorg Med Chem Lett，2011，21 (9)：3381 8He XR，Qiu GP，Yang J，et a1Synthesis and anticonvulsant ac- tivity of new 6-methyl一1一substituted-4，6-diazaspiro24hep- tane一5，7-dionesJEur J Med Chem，2010，45(6)：3818 收稿日期2012-0416 修回日期2012-06-08
