1、生物工程进程进展之日本生物技术进展日本是一个呈弧状分布的岛国，位于亚洲大陆东部，长达 3000 公里。日本由本州、中国、九州、北海道四个主要岛屿及分布四周的 4000 多个小岛组成，统称为日本列岛。海洋生物资源丰富。日本国土面积大约 37.8km2。日本列岛跨亚热带到亚寒带。由于受复杂的地形和海流的影响很大、各地区气候差异显著。大部分地区是温暖的海洋性气候，四季分明。春天从南部冲绳开始一直到北海道美丽的樱花，由南往北逐渐盛开，形成美景。梅雨、台风、大雪常见。梅雨期降雨，对种植水稻来说是不可缺少的。日本各处见到水稻田，大米是日本人的主食。日本列岛位于太平洋地震带。火山活动频繁，是世界上少有的多火
2、山地带。1923 年东京发生 7.9 级地震。日本各处见到各类温泉，人们休息的好地方。日本人喜欢到多彩频繁的温泉旅游。国土的 67%为山地、多为森林覆盖，林业生物资源不少。 日本自 1868 年 1 月 3日成立明治维新政府开始引进欧美技术，经 140 年的发展，已成为世界上第二位的经济强国。 日本医疗药品售量占世界医疗药品市场的 11%，日本高新企业风险企业的投资率为 4%，不算低。 尖端生物技术目前世界上生物科技界的尖端课题是干细胞研究。到目前为止没有统一的干细胞的概念。干细胞特点：即具有无限的自我更新能力，能够分化为一种以上高度分化的子细胞的能力。它实际上包括从胚胎发育到成人发育过程中各
3、种未分化的成熟细胞。为此干细胞的概念可以理解为包括生命起源细胞，组织器官发育的原始细胞，和成体组织细胞更新换代、损伤修复的种子细胞。受精卵是一种最原始和分化潜能最大的干细胞。日本的干细胞研究成果属世界领先地位。京都大学再生医学研究所的山中伸尔 2006 年 8 月“细胞”杂志上世界上首次发表由鼷鼠体细胞制备诱导多功能细胞的论文。其论文的主要内容：把 4 种基因转入小鼠的纤维原细胞，就可以让他们重新变成具有分化能力的细胞。他们把这细胞称为“诱导多功能细胞”-ips 细胞。他们已证明这种方法培育出来的小老鼠 ips 细胞和小老鼠胚胎融合，发育成嵌合体小鼠，这证明，ips 细胞、类似于胚胎干细胞，具
4、有分化成其他细胞的功能。2007 年 11 月 20 日，山中伸尔发表了由人体皮肤细胞制备干细胞的论文。在细胞杂志和Tames Thomson 在科学杂志上。其论文的内容是：人类皮细胞中取 4 组基因。利用小鼠试验同样方法，利用人类皮细胞中取得 4 组基因做试验，得到“诱导多功能细胞”ips 细胞。Ips 细胞跟人类胚胎干细胞一样，具有分化成其他类型细胞的功能。干细胞的实用化有两个方向：一方面，干细胞应用于再生医疗。2006 年开始山中伸弥和庆应大学的罔野荣之共同研究脊髓损伤治疗法。理化研究所研究，由干细胞制备網膜色素上细胞和红血球前驱细胞等问题。另一方面，干细胞应用于新药开发。武田药品工业公
5、司由 ips 开拓新药。由干细胞培养心脏细胞、肝细胞等。日本政府文教科学部 2008 年度投入 22 亿日元援助干细胞项目。2000 年时世界上尖端生物技术专利申请数为约 12000 件，其中美国占 40%，中国占 30%，欧洲和日本在其后。日本生物技术风险企业数为 334 家。日本政府为了促进生物技术风险企业的培育，2005 年 12 月颁布 200 余页的生物技术战略大纲，其中详细阐述了具体的战略重点及实施计划。 生物产业1生物技术发展环境日本政府迈入 21 世纪后，以建立生物技术产业的竞争力为目标，陆续推出各项支援方案，建立整体产业发展环境。 （1）制定生物技术战略：日本政府认为 21
6、世纪是生命科学的世纪，因此制定了生物技术战略大纲 ，提出实现跨跃式发展的三大战略：大力充实研究开发、从根本上加速产业化进程，加深国民对科技的理解。实施生物技术战略的总体目标是实现健康和长寿（2010 年癌症治愈率提高 20%） ，提高食品的安全性和功能性（粮食自给率从 2001 年的 40%提高到 2010 年的 45%） ，实现可持续的舒适社会（到 2010 年生物能源的利用应相当于替代原油约 110 亿升/年） 。 （2）改革国家科学与技术体系：日本的国家研究院正在改革。截止 2001 年 4 月 59 个国家研究院已经转变成为独立管理的机构。政府科技改革的另一个特点是加强资金体系的竞争性
7、。决策者们更多地关注研究目的的创新性和原创性，而年青研究者将有更多的机会获得独立的资金支持。 （3）加大重点项目资金资助：日本政府把遗传研究作为千年计划之一。2001 年生物技术产业的预算增加 34.8%，生命科学研究部分的预定经费为 5-35 亿美元，比 2000 年增加了 28%，其重点用于基因研究，希望透过人类基因的解析，有助于糖尿病、癌症等，疾病的治疗，其中大约有 8000 万美元用于3000 多种蛋白质的结构分析。此外约有 44 亿美元用于新成立的机构。政府还拨款 5300 万美元支持大学实验设备，希望提升政府与大学之间的合作。 （4）推行药物试验改革：在日本企业开发的新药很难找到愿
8、意参加药物试验的病人及医生，使临床试验困难，相关法令的限制曾阻碍了生物医药产业的发展。政府从制度指定上，促进药物获得临床试验使用许可，从而加速日本药厂的新药开发。为协助增进药厂的全球竞争力，日本行政院筹措，8200 万美元，为药物开发设立临床试验中心。同时这笔基金也资助国立大学医院研究癌症、中风等疾病的临床实验。此外该计划提供灵活的资金运用，使得雇用协助临床实验人员的经费更充裕。 （5）积极取得国际专利：日本为确保在后基因时代的竞争优势，2002 年初，教育、文化、运动及科技等部的官员宣布组成一个专家团队，由相关技术的研究员及熟悉知识产权和国际专利事务的律师组成，协助他们取得蛋白质研究与特定新
9、药开发专利。依据日本专利厅发表的2000 年版专利行政年度报告1995 年日本籍的申请人只占生物技术专利总申请数的 36%，到 1999 年这一比例上升至 45%。1997 年，1998 年 8月生物技术应用三大领域，医药约占 34%，其次是分析诊断专利 24%，及基因工程基础技术（19%） 。22008 年生物技术的预算2008 年度生物技术领域国家预算比 2007 年比增加 16%而达到 3025 亿日元。卫生劳动部的生物技术领域预算是 1610 亿 2500 万日元比 2007 年比增加 24.4%。主要用于支援高新企业，帮助大学研究成果转化成治疗能力。还用于高新企业的培育，临床研究、治
10、疗环境的改善、再生医疗、创新药的推广。经济产业部的 2008 年度预算是比 2007 年增加 1%，而成为 223 亿日元。主要用于“医疗机械开发指导事业” 、 “统合基础数据库事业” 、 “用生物技术固定 CO2 的研究”等三个方面及用于纤维素生物技术资源作为原料制造化学产品及燃料等项目的开发。文教科学部的 2008 年预算额比 2007 年增加 10%，而成为 637 亿 2000 万日元。主要用于脑科学研究项目。东北大学、东京大学、京都大学、大阪大学、尖端医疗振兴财团、札幌医科大学等参加脑研究项目。农林水产部的2008 年度生物技术预算额比 2007 年增加 12.4%，而成为 377
11、亿 7400 万日元。主要用于由软纤维素制造生物燃料乙醇项目、新农业开发项目、稻类染色体碱基排列序项目、DNA 标记等项目。环境部的 2008 年度预算比 2007 年度增加 16.9%，而达到 169 亿 6100 万日元。主要用于生物燃料、再生燃料的项目。2008 年度生物技术的预算明细表中看到日本生物技术研究的概况，及研究趋势，但因篇幅所限本文中省略。3活跃的新产业政府的计划和国家投资，促进活跃的新型产业发展。（A）抗体产业抗体是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶） ，在最适条件下，生产的具有抗病毒功能的物质。即抗体是用生物技术生产的具有抗病毒功能的物质
12、。例如，用于肾移植排斥反应的小鼠 CD 抗体、用于结肠、直肠和卵巢癌诊断的单克隆抗体（诊断剂） ，用于肝癌的肝癌单克隆抗体，用于乙肝的乙肝单克隆抗体，用于 B 细胞淋巴瘤的抗 CD20 基因工程抗体。日本国内生产的抗体有：治疗恶性性肿瘤药阿巴斯金 、放射免疫治疗药捷吾阿林 。 阿巴斯金是大量生产的药。该药用于大肠癌。它是人类抗血管内皮细胞增子因子毛能克鲁尔抗体。2006 年 4 月中外制药申报。卫生劳动部 2006 年正式承认、2006 年开始正式销售。 捷吾阿林是放射性同位素钇 90 标记的抗 CD20毛能克鲁尔抗体。2006 年 6 月作为滤胞性 B 细胞性非淋巴网状肿瘤的药承认。该药是
13、2006 年 12 月 26 日通过药、食品卫生审议会的审议。雷米健都是抗肿瘤坏死因子 单色抗体。2002 年 5 月克隆病为对象而出售。其后作为风湿性关节炎的药而承认。2007 年 1 月口眼生殖器综合症的难治性網膜葡萄膜炎，2007 年 11 月克隆病维疗法的药而承认。治疗用抗体市场 2007年度销售额达到 950 亿日元。2007 年日本医药大企业发生重组的潮流。艾滋易和阿斯德拉斯收购抗体高新企业。武用药品工业公司设立新的抗体研究中心。抗体作为接触剂的日本企业实现大合并。如协和发酵工业和麒麟集团合并。合并的原动力是各公司保存所有的抗体开发的关键技术。2008 年风湿性关节炎药阿达林马夫等
14、成为大型销售的候选品。市场规模可能打破 1000 亿日元。2008 年后大大推动市场的是因达候龙IFN。1992 年承认后，IFN 应有到 C 型肝炎的量扩大了。2003 年出台 PEG 化的持续型剂。作为抗病毒剂的并用治法，治疗效果很好。2007 年作为 C 型肝炎治疗药。IFN 市场销售额达到 750 亿日元。（B）生物芯片产业生物芯片产业是生物技术产业中最新的产业之一最热门行业。生物芯片是 1989 年英国 Edwin Southern 发明的。DNA 片是不透性基板上移植 72-1012 个低聚核苷酸而成的低聚核苷酸的点陈。计算机行业中 DNA 片称作生物芯片。计算计芯片是集成电路组成
15、的，生物芯片是核苷酸组成的点陈。DNA 片制法：把不同排列的低聚核苷酸，重新排列到不透性表面的基板上。盖住基板不透明表面，偶合露出部分的核苷酸，其后拿掉罩面，盖住别的领域露出部分，偶合核苷酸，重复低聚核苷酸操作。DNA 片是玻璃片或硅基板、树脂基板上并列排列的 DNA 多数断片。测定有无遗传基因的变异时片上滴下试料液，使杂交。作为检出方法，有萤光色和图像解析或电流变化等方法。DNA 片的形态、素材、制法很多。DNA 分析法：不透性的基板上观察特定位置中，连接的低聚核苷酸是否已杂交。比较杂交的图案（点陈） 、比较复数的核苷酸配列。DNA 片的应用：用 DNA 片可以做成诊断仪，检查复数遗传基因组
16、合或单倍体，给患者提供最佳医疗方案。即提供特定健诊和特定保健指导。DNA 片相关设备有全自动杂交处理装置、最新代的 DNA 程序仪、DNA 测位仪、读取点陈的扫描仪等。历史上诊断病的方法。如中医先生号脉，西医先生用听诊器，最近出现用染色体高速程序仪诊断病情。最新染色体高速程序仪：世界上最新染色体高速程序仪是瑞士 Roche 公司首先2005 年开发的，其后 2007 年美国 Uumina 公司开发的。日本到现在为止自己未完成最新染色体高速程序仪的研制。日本理化研究所购买 9 台最新染色体高速程序仪，开展研究工作。自然科学研究机构永山园昭等人正在开发最新染色体高速程序仪。最新染色体高速程序仪，快
17、速提供“各人的染色体情报，便于疾病的诊断，可提供最佳个人治疗方案。DNA 片市场：2007 年度 DNA 片市场规模（除了受托解析、定制点陈）是 60 亿日元。其中 DNA 片或相关药品等消耗品市场销售量为55 亿日元。随着生物芯片制作成本降低，伴随着最新高速染色体程序仪的普级化，如变成目前听诊器那样的时候，生物芯片市场规模将达几千亿日元。（C）功能性化妆品产业随着生物技术的发展，化妆品行业里逐渐出现生物法生产的化妆品。最近出现的是 EFG（Epidermal Crowth Factor）上层细胞成长因子系列化妆品。EFG 是 100 多种生长因素之一 EFG 与受容体结合成表皮角化细胞。在表皮角化细胞里合成 DNA，细胞增殖了。细胞增殖时肌肉的新陈代谢正常，促进新细胞的产生。人类原来分泌 EGF，随年龄的增加分泌得减少，其结果作为老化现象肌肉的新陈代谢衰弱，增加皱纹。补充 EGF 时，表皮角化细胞增殖，减少皱纹起美容作用。作为成长因子还有皮肤真皮上的线维芽细胞 FGF（纤维芽成长因子）和 NGF（神经细胞成长因子） 。这些都有促进细胞成长作用，其效果明显，也作为药品销售。文法学院 社会工作 091 班赵佳琪091104133
