1、烟酸诺氟沙星工艺验证方案编号： TS-53-起草人： 起草日期： 审核人： 审核日期： 批准人： 批准日期： 药业有限公司目 录一、目的 2二、范围 2三、验证小组的建立及职责 2四、验证计划与进度 3五、方案说明 3六、验证相关文件 4七、工艺流程图 5八、验证相关设备 6九、验证内容、评价方法及标准 6十、批量要求与进度要求 8十一、再验证周期 9十二、验证结论与建议 9十三、附件 10一、目的为评价烟酸诺氟沙星生产工艺规程的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据 GMP 要求制定本验证方案，对其生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下
2、，生产出质量合格、均一、稳定的烟酸诺氟沙星。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件 1） ，报验证小组批准。二、范围本验证方案适用于本公司原料药烟酸诺氟沙星生产工艺的验证，适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下乳酸环丙沙星的生产，当上述条件改变时，应重新验证。三、验证小组的建立及职责本公司工艺的验证小组由以下人员组成：姓名 验证职务 公司职务 职责总负责人 总经理 批准方案实施组长 质量保证部部长 审核方案成员 化验主任 负责样品测试付组长 生产技术部部长 制定验证方案并负责验证方案实施成员 供销部部长 负责物料采购成员
3、设备管理员 负责验证过程中的水电气的供应，以及设备的维护、保养。成员 车间质监员 负责监督工作成员 车间主任 配合本实施方案成员 操作工 配合本实施方案成员 操作工 配合本实施方案成员 操作工 配合本实施方案四、验证计划及进度1、本验证方案对烟酸诺氟沙星生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。由公司派相关部门人员与生产技术人员共同对本工艺进行连续三批产品验证。具体时间如下：工艺验证时间： 年 月 日至 年 月 日五、方案说明1、所有对生产工艺有影响的关键仪器仪表装置、用于测量的仪表装置都是否经过校正。2、是否真实填写本方案中的所有表
4、格。是否用黑墨水笔填写，完成表格的人员应在空格处签上姓名和日期。3、方案执行时可能会发现偏差，这些情况可能是由于实地结果与接受标准不符而发生的。一旦这种情况发生，应将一份“异常情况报告”送交验证计划领导人进行处理。4、测试结束后验证小组应做出一份现场活动的总结报告，并由公司质量保证部经理批准。5、操作人员是否已受到相应的培训，是否有培训记录。6、生产厂房、生产工艺用水系统是否经过验证。7、操作间温湿度是否符合要求。8、所用原辅材料、包装材料是否经检验合格。六、验证相关文件烟酸诺氟沙星工艺规程 TS-21-01600活性炭质量标准 TS-31-01300烟酸质量标准 TS-31-03600纯化水
5、质量标准 TS-32-00400诺氟沙星质量标准 TS-31-03500烟酸诺氟沙星半成品质量标准 TS-34-03500烟酸诺氟沙星成品质量标准 TS-34-03200活性炭检验操作规程 TS-41-01300烟酸检验操作规程 TS-41-03600纯化水检验操作规程 TS-42-00400诺氟沙星检验操作规程 TS-41-03500 烟酸诺氟沙星半成品检验操作规程 TS-44-03500 烟酸诺氟沙星成品检验操作规程 TS-45-03200 工艺验证管理规程 SMP-06-00700 双锥回转真空干燥机标准操作规程 SOP-03-15400 SS-800 型离心机标准操作规程 SOP-03
6、-14100 30B 万能粉碎机标准操作规程 SOP-03-10800搪瓷反应罐标准操作规程 SOP-03-14600原料药空调净化系统标准操作规程 SOP-03-14900纯化水制备岗位标准操作规程 SOP-08-01300烟酸诺氟沙星制备岗位标准操作规程 SOP-08-14600烟酸诺氟沙星烘干岗位标准操作规程 SOP-08-14700烟酸诺氟沙星包装岗位标准操作规程 SOP-08-14800 七、生产工艺流程图回收 收全检 30 万级区八、验证相关设备编号 设备名称 材料 规格型号 生产能力 数量( 套)1 结晶罐 搪瓷罐 3000L 100kg/批 12 脱色罐 不锈钢 3000L 1
7、00kg/批 13 双锥回转真空干燥机 不锈钢 SZG-600 300kg/次 14 摇摆颗粒机 不锈钢 YK-160 250/h 15 压滤机 不锈钢 300L 1500L/h 1九、验证内容、评价方法及标准1压缩空气质量评价方法：使用前检查空气压缩机压缩空气过滤器的完整性密封是否良好。判断标准：安装正确，密封良好。结 果：检查人： 日 期：2. 工艺过程：溶解粗品监测变量：溶液 PH 值评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程, 检查脱色罐上的各种阀门是否关好，设备是否正常。将 360 公斤 95%乙醇加入到反应釜中，开启搅拌，加入 22 公斤烟酸。打开蒸汽阀门，升温至 60，缓慢投入 50 公
8、斤诺氟沙星，于 60-65搅拌反应 1 小时。在搅拌 10 分钟后测量 pH 值。调节 pH 值分别为 6.5、5.5 、5、4.5 后，分别在搅拌锅内取样，把取样液倒入比色管中观察其是否澄清，连续三批进行测试。判断标准：溶液应澄清。结 果：检查人： 日 期：3工艺过程：脱色评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程, 反应结束后，降温至 50，加入 2.5 公斤活性炭，然后继续升温，在 50-55保温脱色 1 小时。分别保温脱色 30 分钟、35 分钟、40 分钟、45 分钟。保温结束后,分别取样品过滤。取过滤液放入比色管中观察，检查滤液。判断标准：滤液应澄清，颜色不超过黄色 3 号标准比色液。 结
9、 果：检查人： 日 期：4工艺过程：结晶放料监测变量：烘干后的含量。评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，保温搅拌脱色结束后，将料液趁热压滤到结晶罐中。压料过程中，通过视盅注意观察是否漏炭，如发现漏炭应立即关闭。压完料后，用适量乙醇洗涤，洗液压入结晶罐。 压料结束后，搅拌，开启冰盐水降温。当料液温度降到15时，关闭冰盐水阀门，打开罐底放料阀，放料，离心甩料，用适量乙醇洗涤，再继续离心甩干，停机、出料。分别用 55L、60L、65L 酒精洗涤。放料结束后，取混合样品烘干后进行全检。验证数据见附表判断标准：含量等均应符合要求。结 果：检查人： 日 期：5工艺过程：烘料监测变量：干燥失重、含量均匀度评
10、价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，将潮品装入双锥干燥机内，温度控制在 45-55进行干燥，烘干时间为 90 分钟、120 分钟、150 分钟，分别在干燥机内中间及四周均匀取五个样品化验其干燥失重、含量。判断标准：干燥失重符合要求。含量符合要求并且相对偏差不得大于 5。结 果：检查人： 日 期：6成品粉碎监测变量：成品细度评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，将烘干后的烟酸诺氟沙星加入万能粉碎机内，开动机器运转后分别在粉碎开始取样（样品 1） 、粉碎结束取样（样品 2） 、和粉碎过程中在不同的时间取三个样（样品 3、样品 4 样品 5） ，共取五个样品，监测粉碎后的细度判断标准：粉碎后的样品不能通过 60 目筛网的量不得超过 5%。结 果：检 查 人： 日 期：十、批量要求与进度要求1验证批次本验证试验应连续进行 3 批。成品量在 50300Kg2 时间安排项目 负责人 进度要求 备注十一、再验证周期1原料更换生产厂家或供应商改变时再验证。2生产工艺条件参数变化时再验证。3工艺规程更新或修订时再验证。4其它情况下需再验证时再验证。十二、验证结论与建议十三、附件附件 1. 验证方案修改申请及批准书验证方案名 称 验证方案编 号 修改内容 修改原因及依据修改后方案起草人 部门负责人 年 月 日验证小组审 批验证小组： 年 月 日
