1、生产工艺验证对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现各种问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起原因即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。当处方和工艺经批准注册后，在批准的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。此外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。验证方案的编、审批、实施，验证结果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文件应由各相
2、关主管审核、批准。 一、产品确定处方和工艺前的预试验（一） 、试验方案的设计在新的制剂产品开发过程中，首先要设计试验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采取的工艺进行探索，通常需考虑下述因素：主药（活性成分）的理化性状；根据常用量拟选择的含量规格达到片剂、胶囊剂项下各项质量要求拟设计的片重（胶囊重） ；选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等；拟选择辅料的组成、比例，尤其是崩解剂和黏合剂的选择；采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。（二） 、试验小结在完成预试验后应写出试验小结供申报批次确认。二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证根
3、据预试验小结，在初步完成处方筛选和确认工艺路线后进行 35 个试制批次供临床申报，连续成功批次不少于 3 批。使用的质量标准分析方法需要经验证确定。在试制过程中对关键工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察以便确定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损情况等等。作为申报生产中试批次的依据。按照中国药典规定，通过不少于 3 各月加速稳定性试验和室温条件下的留样考察试验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。申报生产的中试批次按中国药典规定数量应在 1000020000 片（粒）间，并尽可能使用和大生产设备相同或近似的中试设备。此阶段需根据临床试制用 MO、MD 对工艺参数进行确认
4、和调整，连续成功批次应不少于 3 批。生产申报的批次是对临床申报批次工艺处方的进一步确认和考察，并为大生产工艺验证提供基础资料和数据，包括供工艺验证用的 MO、 MD、供应商名称、质量标准等等。小试或中试用设备的确认应参照设备验证项下进行。三、产品工艺验证新产品的工艺验证通常可和产品从中试向大生产移交相结合，如果设备为新，亦可根据产品的具体情况将设备的 PQ 与本工序的工艺验证结合在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。(一) 验证草案的拟定和批准本草案应由熟悉、主管本品种的工艺人员起草，经相关部门主管审核、批准后即可成为产品工艺验证方案，进行具体实施。为便于管理，可分类、编号以便于存档待
5、查。 （二）产品工艺验证方案的主要内容以下结合包衣片对产品工艺验证方案的主要内容进行介绍。1、目的详细描述产品工艺验证步骤和要求，确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。2、范围此次验证包括 3 个批次包衣片，每批 315kg，折合 100104 片，片剂外观为白色椭圆形片，片面带有公司缩写标志和含量规格，采用主要设备请详见设备/系统描述，按照规范要求提供验证用的 MO、MD 连续生产 3 个批次，并按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对 MD 相关参数进行确认和必要的调整。3、缩写和定义MO：生产卡MD：生产操作规
6、程（批记录）PKD：包装操作规程LOD：干燥失重N：牛顿RSD：相对标准偏差ChP：中华人民共和国药典rpm：每分钟转速4、验证小组职责分工（表 4-79）表 4-79 职责分工所在部门 姓名 职责范围制造部 起草验证草案和验证报告，负责小组协调产品试制部 工艺验证的技术支持维修部 仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转QA 制定取样计划，安排开批及取样AC 样品的分析和数据统计验证部 起草验证方案草案，对验证各步审核指导5、产品处方按处方列出每片、每千片所用主药（活性成分） 、辅料、包衣材料的用量或百分比（%） 。素片或包衣片应标明每片的理论重量。6、工艺简介主料及辅料按 MD 要求进行粉碎
7、或过筛后进行备料，使用混合制粒机湿法制粒，湿制粒在流化干燥机中干燥，干颗粒整理后加入干掺崩解剂和润滑剂在专用混合桶中总混合，用告诉旋转式压片机压片，在薄膜包衣锅中包衣，在 Uhlman 包装线上进行铝塑包装。7、设备/系统描述备料工序：粉碎/过筛/备料（表 4-80）表 4-80 备料工序设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ 状态（文件号）粉碎机过筛机颗粒工序：制粒/干燥/整粒/总混合（表 4-81）表 4-81 颗粒工序设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ 状态（文件号）混合制粒机沸腾干燥机整粒机/筛网混合桶/架压片工序（表 4-82） 。表 4-82 压片工序设备名称 型号 设备编号 IQ
8、/OQ 状态（文件号）高速压片机金属检测器除尘器如为胶囊剂，装囊工序举例如表 4-83表 4-83 装囊工序设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ 状态（文件号）MG2 装囊机囊重检测器金属检测器包衣工序如表 4-84。表 4-84 包衣工序设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ 状态（文件号）薄膜包衣锅喷射系统溶解罐包装工序如表 4-85。表 4-85 包装工序设备名称 型号 设备编号 IQ/OQ 状态（文件号）包装线放单机 装箱机 部分包装线包括叠放单和装箱，但大多数工厂是单机。8、工艺流程图请参考片剂、胶囊剂生产工艺流程图 4-80 及图 4-81，具体品种，具体制定流程图。有条件时，可标上
9、主要设备图及主要参数则会更加直观，便于各相关人员配合工作。9、工艺考察计划和验证合格标准(1)对原辅料进行备料前监控 质量管理部门需对原辅料逐一进行检（化）验，合格后方可放行，验证小组相关人员须复核化验报告单（表 4-86） ，包括供应商、包装情况、有效期表 4-86 化验报告单原辅料名称 质量标准 化验结果（附 QC 报告单） 其他 检查人/日期ABCD原辅料名称 质量标准 化验结果（附 QC 报告单） 其他 检查人/日期EF（2）备料 主要对粉碎机粉碎效果的考察。试验条件的设计：速度、筛目大小及型号、刀的方向，每次至少取 5 个样品。评估项目：粒度及粒度分布、松密度。按 MD 规定条件粉碎
10、，质量应符合要求。（3）制粒试验条件的设计：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、结合剂浓度及用量每次至少取 5 个样品。评估项目：水分、筛目分析、松密度。按 MD 规定参数制粒，质量应符合要求，如需调整，需作好记录。（4）总混合试验条件的设计：如某产品规定混合时间为 10min，验证时间可设为5min、10min、15min，必要时再设 20min。每次根据设备情况设置 510 个点。评估项目：含量、均匀度、水分。检查粒度分析、松密度，不同颜色组分的产品须检查色泽均匀度。验证 10min 混合时间是合理的。如需调整，需提出数据作为变更的依据。（5）压片试验条件的设计：确定适当的转速、压力后，根据压
11、片时间设定每 15min 取样一次，直至 300min。如批量较大，亦可减少中途取样频率，直至本批结束，但结束前的 15min 须取样一次，以便对照。评估项目：外观、片重差异、硬度、溶出度、含量。检查厚度、脆碎度按 MD 参数压片适应包衣要求并符合中控质量标准。（6）包衣试验条件的设计：锅速、进风/排风温度、喷射速度、喷雾粒度、直径、包衣液浓度、用量，每次取 510 个样品。评估项目：外观、片重、片重差异、溶出度（崩解度） 。按 MD 规定参数包衣，应符合质量标准要求。（7）装囊试验条件的设计：确定适当的转速后，根据装囊时间设定每 15min 取样一次，直至300min。如批量较大，亦可减少中
12、途取样频率，宜至本批结束，但结束前的 15min，须取样一次，以便对照。评估项目：外观、囊重、囊重差异、溶出度（或释放速度） 、含量。按 MD 规定参数装囊，应符合中控质量标准要求。注：“（7） ”供胶囊剂参考。（8）热和包装试验条件的设计：运行速度、热封温度参数、热材压力（或热合轴间隙）设定每15min 取样一次，直至 300min。评估项目：外观、渗漏试验。按包装操作规程（Packaging Direction，PKD ）操作，质量应符合相关 SOP 要求。具体接收标准应根据产品质量标准、中控标准判断。样品中允许的相对标准偏差（即变异系数）根据品种和项目而定，如含量的相对标准偏差（即 RS
13、D 值）一般为 2%，但含量大小不同亦可酌情变动。目的是保证产品质量的安全可靠。10、取样计划和记录(1) 取样计划取样时间；取样点；取样量；取样容器；取样编号。(2) 设计取样记录表格 举例如表 4-87，供参考。表 4-87 制药厂工艺验证取样记录包衣片生产工艺验证 规格：30mg验证编号：V002版本号：第一版 总页 第页样品编号：数据 S4/1- S4/10（总混合工序）批号 样品编号 取样量 取样人/日期 备注S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10总计S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10总计11
14、、相关文件（1）生产操作规程（草案）及附表（2）包装操作规程（草案）（3）产品质量标准及分析方法（4）产品中控质量标准及分析方法（5）相关的 SOP，如片剂外观检查接受标准（6）中国药典 2000 年版12、验证报告根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。表示验证活动符合验证方案中各项要求。13、结论及批准根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，作出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。14、附录（1）数据、漏项及偏差项一栏表（2）个阶段化验报告（3）稳定性试验数据（三）考察内容及结果1、设备本次验证所用设备以及设备的验证
15、情况（参考本节一、 （二）7加以填写） 。2、测试监控和取样记录参考本节一、 （二）10填写后附上。3、验证报告（1）原辅料（表 4-88）表 4-88 原辅料来源及批号记录货号 名称 QC 批号 供应商批号 生产厂商1017 A 00100001 -01 GSK-worthing2016 B 00120011 XX Co.,Ltd2014 C 00120058 SW-Ltd2003 D 01040016 -C Colorcon2010 E 01020033 MC Co.,Ltd2008 F 01050003 HAL Co.（2）生产操作规程（以薄膜包衣片为例） 逐个工序确认工艺操作规程的有效
16、性和重观性及提出对相关参数的必要的调整。生产验证结果如下。备料工序：关键点是主料采用粉碎机快速刀背朝前，80 目筛网粉碎，平均粒径应在 4455m 之间，粒度分布为大于 100m 的不得超过 10%，经考察符合要求。制粒工序参数对比（表 4-89）表 4-89 制粒工序参数对比项目 参数 A 批 B 批 C 批纯水用量/% 13 13 13 13排风温度/ 40 39 40 40进风温度/ 70 70 71 71干燥时间/min 405 42 40 41颗粒水分 0.5%0.15% 1.4% 1.1% 1.2%松密度/gml -1 0.5500.558 0.555 0.554 0.555筛目分
17、析 筛目分析请参见附图（略）结果：经考察符合要求。总混合参数对比：根据验证结果选择 10min 混合时间（表 4-90） 。表 4-90 总混合参数对比项目 参数 A 批 B 批 C 批混合时间/min 10含量/% RSD2 1.5 1.2 1.4水分/% 0.81.8 符合规定 符合规定 符合规定注：总混合取样点，请参见附表（略） 。结果：经考察符合要求。压片工序参数对比参见表 4-91。表 4-91 压片工序参数对比项目 参数 A 批 B 批 C 批片重差异 315mg3%306 324mg 310320 310318mg 308320mg硬度/N 70130 8098 82101 85
18、105厚度 /mm 3.343.90 3.583.68 3.603.68 3.573.66含量/% RSD2.5 1.8 2.2 1.9溶出度/% 80 符合规定 符合规定 符合规定外观 按 SOP 外观检查标准脆碎度/% 0.8初：0.0中：0.1末：0.10.10.00.10.00.00.0片重差异为中控标准。脆碎度测初、中、末 3 次。压片取样点，请参见附表（略） 。结果：经考察符合要求。包衣工序参数对比：按 MD 要求装置喷枪和喷嘴后考察 4-92 所列参数。表 4-92 包衣工序参数对比项目 参数 A 批 B 批 C 批锅速 /rmin-1 36 起始为 56 起始为 56 起始为
19、56排风温度/ 5060 5258 5157 5359进风温度/ 8090 8085 8286 8287压差/Pa -98-196 -98 -98 -98喷射速度/mlmin-1 110180 150 150 150片重差异 3184%305331mg 符合规定 符合规定 符合规定溶出度 /% 80 符合规定 符合规定 符合规定片重差异的内控标准。包衣片取样点请参见附表（略） 。结果：经考察符合要求。包装工序参数对比（表 4-93）：薄膜包衣片为 PVC/Al 气泡眼包装，每板 10粒，每盒 1 板，每箱 200 盒。表 4-93 包装工序参数对比项目 参数 A 批 B 批 C 批微生物检验/
20、个g -1杂菌1000霉菌100 符合规定 符合规定 符合规定外观 按 SOP 标准检查 符合规定 符合规定 符合规定渗漏试验 按 SOP 标准检查 符合规定 符合规定 符合规定表 4-93 中渗漏试验方法及判断方法如下。每次取 6 板（6 袋） ，包装好的产品放入渗漏检测中，在 0.08Mpa 的真空压力下， 30s 解除真空压力，检查有无渗漏。6 板全部通过为合格。如有 1 板（袋）渗漏应查明原因后再检查 6 板。12 板（袋）中不得超过 1 板（袋）以上渗漏，即为符合规定。某些产品可在 0.05Mpa 真空压力下， 60s 测定，亦可将 6 板（盒）浸入有色液体中，5min 后检查有无渗
21、漏。本方法的制定，可根据具体品种、热合形式和稳定性试验结果来确定。目的是能保证该产品的质量在运输及贮存有效期内符合要求。结果：经考察符合要求。附：严正 3 个批次的包衣片化验结果如膘-94。表 4-94 包衣片化验结果项目 参数 A 批 B 批 C 批片重差异 3184%305331mg 313322mg 313321 312 322mg含量 95%105%（HPLC） 98.5% 98.8% 99%溶出度/%80%（100r/min（浆法，30min） ）93（9098）94（9197）92（9094）外观 按 SOP 标准检查 符合规定 符合规定 符合规定片重差异为内控标准。4、结论和建议
22、片按处方号 CH111/1 的 MO、MD 进行的 3 个验证批次，生产过程个工序均达到接收标准，成品符合内控质量标准，验证成功。在验证考察过程中提出以下建议，作为改进参考。包衣锅转速为 36r/min，起始时须保持 56r/min，防止片子粘连，稍后可降至34r/min ，在 MD 上应加以注明，以便指导操作者。制粒时加纯水速度须给予参考条件，如在 12min 内完成。（四）验证状态的批准各相关部门主管须对本次验证的数据和报告进行认真审阅，如完全达到验证草案中规定的各项标准，可在批准状态项下打勾并签批，表明验证方案中的工艺、设备和系统可用于产品生产，此次验证成功。反之，可在未批准项下打勾，表明现有的工艺、设备和系统不能保证生产出合格的产品，未通过验证，需填写不合格项表，整改后再予以验证（请参见第五节清洁验证实例附表） 。四、再验证对已验证合格的生产工艺、设备、原材料等，如因素变动，有可能涉及产品质量时，应遵照变更控制规程进行，或进行再验证。重大变更时，如原料供应商改变，内包装材料的变更均需找出验证的对象、关键点，编写验证草案，进行再验证。
