1、散发性甲状腺肿的发病机制甲状腺肿大 http:/ TSH的敏感性增加:多数散发性甲状腺肿患者血清 T3、T4水平正常血清 TSH水平正常,合理的解释是部分亚群的甲状腺滤泡细胞对 TSH刺激的敏感性增加,对于这部分病人补充碘剂或甲状腺素不能抑制 TSH。二、TSH 的刺激:部分散发性甲状腺肿患者存在碘摄入不足或摄入致甲状腺肿药物,甲状腺激素合成下降反馈性刺激垂体分泌 TSH增加,TSH 刺激甲状腺细胞增生肥大,这部分患者补充碘剂或甲状腺素可抑制 TSH。三、TSH 类似物质:有相当一部分散发性甲状腺肿病人体内可检测到甲状腺生长刺激抗体(growth-stimulating Abs)、甲状腺刺激多
2、肽(thyroid-stimulating peptides),这些物质有类似 TSH的作用但不依赖 TSH受体。四、生长因子:在散发性甲状腺肿的发生过程中,甲状腺内分泌甲状腺外旁分泌一些生长因子可能参与作用。1.胰岛素样生长因子-1(IGF-1):Minuto(1989)发现散发性甲状腺肿病人体内有免疫反应性的 IGF-1水平比正常人群升高2倍,而在 Graves病病人体内未升高。Maiorano(1994)研究发现散发性甲状腺肿病人 IGF-1水平升高主要位于甲状腺滤泡细胞。体外细胞培养研究表明甲状腺滤泡细胞能分泌 IGF-1,但不依赖外源性 IGF-1,说明在甲状腺增生性疾病中有自分泌I
3、GF-I现象。体外及体内研究还表明 IGF-1与 TSH协同刺激甲状腺生长及正常发挥功能两者缺一不可。甲状腺自分泌 IGF-1的调节与碘有关,缺碘时甲状腺滤泡细胞自分泌 IGF-1增加。2.转化生长因子-(TGF-):体外细胞培养研究发现 TGF-对甲状腺滤泡细胞的生长表现为抑制作用,但甲状腺滤泡细胞分泌的 TGF-1可以加强滤泡周围成纤维细胞的增生,使滤泡周围间质扩展从而导致散发性甲状腺肿组织中常见的纤维变性和基质的过度沉积。3.成纤维细胞生长因子(FGF):Thompson(1998)研究发现散发性甲状腺肿滤泡细胞表达 FGF-1、FGF-2及 FGFR-1,且表达水平高于正常甲状腺组织。
4、动物实验显示,FGF-1可以使甲状腺重量明显增加,使脱碘酶的活性降低。4.表皮生长因子(EGF):体外细胞培养实验表明,EGF 可刺激甲状腺滤泡细胞的增生,TSH 可以加强 EGF与甲状腺细胞表面的 EGF-R结合,同时可加强 EGF对甲状腺细胞的有丝分裂。5.内皮素(endothelin,ET):ET-1主要由血管内皮合成 ET-2ET-3主要由血管平滑肌细胞合成 ET的受体有 ETA和ETB。ETA 在血管平滑肌细胞上表达,参与血管收缩。ETB 在血管内皮细胞上表达参与一氧化氮(NO)、前列腺环素和利尿钠多肽(natriurotic peptide,ANP)的生成的作用。一氧化氮合成酶基因
5、(NOS I,NOS)表达水平可上升,如加入 NOS抑制物,可降低血管的增生。体外实验显示 ANP可以抑制甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白,而 TSH可以下调甲状腺细胞 ANP受体的数目另外 ET-1和 ANP都可以调节内皮细胞 VEGF的合成,ET-1刺激VEGF的合成 ANP则抑制 VEGF的合成。因此在甲状腺肿的发生过程中,VEGF、ET-1、ANP 相互作用,共同调节血管生成 6血管生成因子:甲状腺滤泡上皮增生需要血管床的增生,以维持营养供应。因此,在散发性甲状腺肿发生过程中有血管生成因子参与作用。甲状腺滤泡细胞可通过旁分泌 FGF刺激内皮细胞增生。体外实验表明 TSH可刺激甲状腺细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)增加,从而促进内皮细胞增生。