1、- 90 -二、冻干粉针剂生产工艺验证方案- 91 -1. 验证目的为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据 GMP 要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件 1）并报验证领导小组批准。2. 验证范围在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3. 验证组织及职责3.1 验证小组成员：成员：组长：3.2 验证领导小组职责3.2.1 负责验证方案的审
2、批。3.2.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.2.3 负责验证数据及结果的审核。3.2.4 负责验证报告的审批。3.2.5 负责发放验证证书。- 92 -3.2.6 负责再验证周期的确认。3.3 公用工程部职责3.3.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。3.3.3 负责设备的维护保养。3.4 质量保证部职责3.4.1 负责拟订验证方案。3.4.2 负责取样及对样品的检验。3.4.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。3.5 生产技术部职责3.5.1 负责验证方案的实施。3.
3、5.2 负责设备的操作。4. 有关背景材料4.1 概况根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。4.2 验证条件此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合- 93 -格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。4.3 工艺规程注射用工艺规程。4.4 工艺流程图见下页4.5 生产设备生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件 2）均经验证，符合生产工艺的要求。- 94 -生产工艺流程及环境区域划分示意图检 验 合 格 检 验 合 格 检 验 合 格图 例 ：检 验 检 验 合原辅料西林瓶一级反渗透二级反渗透饮 用 水粗、精滤多效蒸馏理 瓶
4、粗 洗纯 化 水注 射 用 水过滤精 洗灭 菌贮 存称 量配 制粗 滤精 滤灌 装过滤压 盖灯 检印 字包 装 外包材一 般 生 产 区丁基胶塞纯化水冲洗超声波清洗可见异物检查注射用水冲洗湿热灭菌灭 菌冷冻干燥- 95 -格合 格入 库1 万 级10 万 级局部百级铝 盖- 96 -冻干粉针剂主要设备验证报告设备编号 设备名称 验证报告编码 检查情况- 97 -结果评价与结论 评价人日期 复核人日期- 98 -4.6 相关文件、规程序号 文件名称 文件文件编码1 超声波洗瓶机标准操作规程2345678910111213141516 冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程17 冻干粉针剂车间配制岗位
5、标准操作规程18 冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程19 冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程20 冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程21 冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程22 冻干粉针剂车间灯检岗位标准操作规程23 冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程2425- 99 -5. 验证项目、评价方法及标准5.1 人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合 GMP 及操作的要求。5.1.1 培训1. 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP 及药品管理法培训安全防护规程微生物基础知识及微生物污染的防范培训所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程 进
6、出洁净区更衣技术培训灌封生产过程质量控制规程培训生产区操作准则培训 2. 标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，持证上岗。3. 结果评价评价人日期- 100 -人员培训报告见下页，人员培训记录见附件 3人员培训报告培训题目 受培训人数培训日期 培训学时培训方式 组织部门授课者培训主要内容（摘要）培训对象及成绩（岗位人员）姓名 成绩 姓名 成绩 姓名 成绩- 101 -确认生产车间 年 月 日人力资源部 年 月 日验证小组 年 月 日5.1.2 健康检查1. 评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。2. 标准：参加
7、生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。3. 结果评价见员工健康档案5.2 生产环境5.2.1 操作间温度和相对湿度1. 评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。- 102 -2. 标准：温度：1826；相对湿度 45%65%。3. 结果评价温、湿度监控记录见附件 4评价人日期5.2.2 操作间悬浮粒子数1. 评价方法：按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。2. 标准：悬浮粒子（个/m3） 百级 万级 十万级0.5um 3，500 350，000 3，500
8、，0005um 2，000 20，0003. 结果评价 悬浮粒子监测确认报告部 门 时间 年 月 日百级 0.5m 粒子数3500 个/m 3； 5m 粒子数 0 个/m 310000级0.5m 粒子数350000 个/ m 3；5m 粒子数2000个/ m 3标准100000级0.5m 粒子数3500000 个/ m 3；5m 粒子数20000个/ m 3悬浮粒子100，000- 103 -万级（局部百级）10，000检测人 复核人评价人日期5.2.3 操作间空气微生物计数1. 评价方法：在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监测规程规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的微生物数（沉降菌数）。
9、2. 标准： - 104 -沉降菌 百 级 万 级 十万级（cfu/皿）9cm 平 碟 露 置0.5h 培 养 （ 沉 降菌 ） 19cm 平 碟 露 置0.5h 培 养 （ 沉 降菌 ） 39cm 平碟露置 0.5h培养（沉降菌）103. 结果评价评价人日期- 105 -沉降菌监测确认报告车间 时间 年 月 日百级 1cfu/皿10000级 3 cfu/皿标准100000级 10cfu/皿检测位置 级别 检测结果 结论十万级万级（局部百级）万级检测人 复核人- 106 -5.2.4 操作间、设备、操作人员表面微生物计数1. 评价方法：按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样，检查主要操作间、设备、
10、设施、操作人员表面的微生物数。2. 标准：各种表面的微生物数应100cfu65cm 2限度要求。3. 结果评价主要操作间墙面微生物数验证报告测试点 检测结果 结果判定 测试点 检测结果 结果判定检测人 复核人- 107 -主要设备表面微生物数验证报告测试点 检测结果 结果判定 测试点 检测结果 结果判定检测人 复核人主要操作人员微生物数验证报告测试点 检测结果 结果判定 测试点 检测结果 结果判定检测人 复核人- 108 -5.2.5 操作间压差1. 评价方法：生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。2. 标准：在生产操作过程中，高级别洁净区应始终对
11、低洁净区域保持相对正压。3. 结果评价洁净室压差测量确认报告房间名称 检测结果 标准规定 房间名称 检测结果 标准规定- 109 -验证结果评价检测人日期 复核人日期5.2.6 操作间清洁、清场1. 评价方法：在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场的有关规定，检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。2. 标准：所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。3. 结果评价评价人日期5.3 公用介质5.3.1 注射用水1. 评价方法：审查注射用水系统验证后，日常监测记录下评价各使用点的注射用水质量。2. 标准：- 110 -检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定
12、并无逐渐接近不合格限度的趋势。3. 结果评价评价人日期5.3.2 压缩空气1. 评价方法：取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。2. 标准：应符合洁净压缩空气的合格标准：微生物标准：含菌数1CFU/m 3微粒数：0.5m 悬浮粒子数3500 个/ m3，5m 悬浮粒子数0 个/ m 3，即百级空气悬浮粒子标准。3. 结果评价压缩空气微粒数验证报告检测结果 检测结果测试点0.5m 5m测试点0.5m 5m检测人 复核人- 111 -压缩空气微生物数验证报告测试点 检测结果 结果判定 测试点 检测结果 结果判定检测人 复核人评价人日期5.4 原辅料、包装材料5.4.1 质量1. 评价方法
13、：检查使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。2. 标准： - 112 -所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。3. 结果评价评价人日期5.4.2 贮存条件1. 评价方法：检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。2. 标准：各种物料按正确的条件贮存。3. 结果评价评价人日期设备5.4.3 设备清洁1. 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。2. 标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。3. 结果评价
14、评价人日期- 113 -5.4.4 过滤器1. 评价方法：使用前查阅生产过程中使用的各种过滤器（如洗瓶机、灌封机压缩空气 0.2um 终端过滤器、注射用水 0.2um 终端过滤器）的完整性试验检测。2. 标准：过滤器完整性试验符合标准要求。3. 结果评价过滤器完整性试验报告过滤器名称 标准规定 检测结果 结果判定检测人 复核人评价人日期- 114 -5.5 工艺文件5.5.1 工艺文件的正确性1. 评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。2. 标准：主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。3. 结果评价评价人日期5.5.2 操作指令的明确性1. 评价方法：在生
15、产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。2. 标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。3. 结果评价评价人日期5.5.3 生产指令的正确性1. 评价方法：审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引- 115 -起偏差或影响产品质量。2. 标准：主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。3. 结果评价评价人日期5.6 洗瓶工艺变量1. 目的：评价洗瓶用水质量及西林瓶洗涤效果，确认洗瓶工艺。2. 评价方法：所用生产设备：洗瓶机型号 设备编号 工艺条件：超声波开启时间；压缩空气压力、时间、流量；洗瓶用水的可见异物检查等。取样
16、：取洗净的空瓶装水检查可见异物。3. 标准：过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求；洗涤后西林瓶的清洁度符合标准要求；最终冲洗水符合规定。4. 结果评价洗瓶清净度测定：分别于清洗后的西林瓶中取样，每间隔 30 分钟取样 50 支，灌注合格注射用水，在灯检箱下按规定进行观察，剔除有可见异物的西- 116 -林瓶，计算西林瓶清洁合格率，每批取样三次，共取连续生产的三个批次。西林瓶清洁合格率批号 洗瓶数量（支）注射用水可见异物最终冲洗水 1 2 3操作人 复核人 质监员评价人日期5.7 灭菌干燥5.7.1 隧道烘箱运行时间、温度1. 目的：评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。2. 评价方法：
17、 记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程，包括 温度、时间等。查阅西林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。3. 标准： 记录数据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。 - 117 -4.结果评价 评价人日期5.7.2 西林瓶的无菌性1. 目的：评价西林瓶灭菌效果。2. 评价方法： 按无菌检查操作规程检查西林瓶的无菌性。3. 标准： 被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。4.结果评价西林瓶灭菌检查精洗合格的西林瓶，按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌，结果应洁净、无菌，并检查灭菌温度和时间。每批三次，连续三批。批号 西林瓶洁净度西林瓶无菌性灭菌温度 灭菌时间- 118 -检查人 复核人5.8
18、 工作服洗涤1. 目的：评价工作服洗涤灭菌效果。2. 评价方法：记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。按洁净区工作服洗涤、灭菌规程检查洗涤后的清洁度。3. 标准：工作服的清洁度：清洁、无菌、干燥、平整。4.结果评价 5.9 物料转移5.9.1 取样及物料转移操作的规范性1. 评价方法： 由 QA 检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转- 119 -移过程。2. 标准： 操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料，其操作方式可以避免污染原料。3. 结果评价评价人日期5.9.2 污染水平监测1. 评价方法： 在取样及原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。2. 标准： 沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。3. 结果评价通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移符合要求。原料名称 原料批号 取样人 沉降菌数 结果判定
