1、- 1 -药 物 化 学 实 验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012 年 3 月- 2 -实验一 苯妥英锌（Phenytoin-Zn ）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为 5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为： HNOOZn2苯妥英锌为白色粉末，mp.222227（分解） ，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路线如下： CHOOCOCO+CONH2NaHHNOaOHCl
2、 HNOOZnSO4 HNOOZn2NH32.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入 3.0g 安息香，9ml 冰醋酸， 10%浓度 CuSO45H2O 水溶液 20 滴，1.5g 硝酸铵*，沸石一粒，加入到 100ml 单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应 60min。将反应液倾入盛有 50 mL 水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品 2.12.4g，收率 7080%。如果要制备纯品，可以将粗品可以用 75%乙醇重结晶，产品 mp94-96。- 3 -* 该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。请
3、思考原理。（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰 2 g，尿素 0.7 g，20% 氢氧化钠 6 mL，50% 乙醇 10 mL 及沸石一粒，直火加热，回流反应 30 min，然后加入沸水 60 mL，活性碳 0.3 g，煮沸脱色 10 min，放冷过滤。滤液用 10 % 盐酸调 pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。（三）苯妥英锌的制备将苯妥英 0.5 g 置于 50 mL 烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O） ， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取 0.3 g ZnSO4.7H2O
4、 加 3 mL 水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。实验二 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制 pH、温度等反应条件纯化产品的方法。2. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。二、实验原理磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为 N-（4-氨基苯基）- 磺酰基 -乙酰胺钠 -水合物，化学结构式为： NH2SO2N
5、CH3a2O.磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线如下：- 4 -NH2SO2NH2(C3O)2NaOHp12-3+ N2SO2NCH3apH7-8NH2SO2NHC3NH2SO2NCH3aHClp4-5 NaO三、实验方法（一）磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒及温度计的 100 mL 三颈瓶中，加入磺胺 17.2 g，22.5%氢氧化钠 22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至 50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐 13.6 mL，77% 氢氧化钠 12.5 mL（首先，加入醋酐 3.6 mL，77% 氢氧化钠 2.5 mL；随后，每次间隔 5 min，将剩余
6、的 77% 氢氧化钠和醋酐分 5 次交替加入） 。加料期间反应温度维持在5055；加料完毕继续保持此温度反应 30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入250 mL 烧杯中，加水 20 mL 稀释，于冷水浴中用 36% 盐酸调至 pH 7，放置 30 min，并不时搅拌析出固体，抽滤除去。滤液用 36% 盐酸调至 pH 45，抽滤，得白色粉末。用 3 倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色 10 min，抽滤。滤液用 40% 氢氧化钠调至 pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.1
7、79184） 。若产品不和格，可用热水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于 50 mL 烧杯中，于 90热水浴上滴加计算量的 20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤（用丙酮转移） ，压干，干燥，计算收率。思考题：1. 酰化液处理的过程中，pH 7 时析出的固体是什么？ pH 5 时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？注释:1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的 pH 值（pH 1213） 。2. 将磺胺醋酰制成钠盐
8、时，应严格控制 20% NaOH 溶液的用量，按计算量滴加。- 5 -NH2SO2NHC3NaOHNH2SO2NCH3a+ +2O14402.5XX=2.3 g12.5401:=由计算可知需 2.3 g NaOH，即滴加 20% NaOH 11.5 mL 便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若 20% NaOH 的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。3. 按实验步骤严格控制每步反应的 pH 值，以利于除去杂质。F ZC2 HOa2N2 H O SNCOH3aHF5 FN2O N C 3NHCO3S2HOF Cl HNC3 O N C H. 5F%NO
9、O- 6 -实验三 局部麻醉剂苯佐卡因（Benzocaine）的合成外科手术所必需的麻醉剂或称止痛剂，是一类已被研究得较透彻的药物。化学家在这方面充分显示了他们的才能，他们对天然药物古柯碱研究的结果最终以更理想的合成品来代替它们，这种合成品作用更强，且无副作用和危险性。最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取的古树生物碱或称柯卡因，但具有容易成瘾和毒性大等缺点，在搞清了古柯碱的结构和药理作用之后，人们已合成和试验了数百种局部麻醉剂，苯佐卡因和普鲁卡因仅是其中的两种。已经发现的有活性的这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔 14 个原子
10、连结的中间链。苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；氨基还有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备，它是一种白色的晶体粉末，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛。苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成为硝基苯甲酸再经乙酯化后还原而得。- 7 -CH3NO2 NO2COHNO2COEtC2H5OHH2SO4NH2COEtH这是一条比较经济合理的路线。本实验采用对甲苯胺为原科，经酰化、氧化、水解、酯化系列反应合成苯住卡因。 NH2CH3 CH3NHCOCH3COHNH2KMnO4H+/H2ONH2COEtC2H5OH(CH3CO)2
11、O H2SO4此路线虽然比以对硝基甲苯为原科长一些，但原科易得，操作方便，适合于实验室小量制备。实验步骤：1、对甲基乙酰苯胺的制备在 500mL 烧杯中，加入 7.5g 对甲苯胺，175mL 水和 7.5mL 浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。同时配制 12g三水合醋酸钠溶于 20mL 水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。将脱色后的盐酸对甲苯胺溶液加热至 50，加入 8mL 醋酸酐，并立即加入预先配制好的醋酸钠溶液，充分搅拌 10 min 后将混合物置于冰浴中冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约
12、7.5g。纯粹对甲基乙酰苯胺的熔点为 154。2、对乙酰氨基苯甲酸的制备在 600mL 烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺(约 7.5g)、20g 七水合结晶硫酸镁和 350mL 水，将混合物在水浴上加热到约 85。同时制备 20.5g 高锰酸钾溶于 70mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在 30min 内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，继续在 85搅拌 15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰。若滤液呈紫色，可加入亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠少许搅拌，直至紫色消失（可以将溶液点到滤纸上看渗圈
13、是否有紫色） ，将滤液双层滤纸抽滤一次。冷却无色滤液，加 20硫酸酸化至溶液呈酸性 pH3，此时应生成白色固体，抽滤，压干，于燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约 56g。纯化合物的熔点为 250 一 252。湿产品可直接进行下一步合成。3、对氨基苯甲酸的制备称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产物用 5 mLl8的盐酸（如果是干品用 8 ml/g）进行水解。将反应物置于 250mL 圆底烧瓶中，在石棉网上用小火缓缓回流30min。待反应物冷却后，加入 30mL 冷水，然后用 10氨水中和，使反应混合物 pH=7-8，切勿使氨水过量。每 30mL 最终溶液加 1mL 冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷
14、以- 8 -引发结晶，必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发结品。抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率，测定产物的熔点。纯对氨基苯甲酸的熔点为 186 一 187。实验得到的熔点略低一些。4、对氨基苯甲酸乙酯的制备在 100mL 圆底烧瓶中，加入 2g 对氨基苯甲酸和 25mL95乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰浴中冷却，加入 2mL 浓硫酸，立即产生大量沉淀(在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解)，将反应混合物在水浴上回流 1h，并时加振摇。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入 10碳酸钠溶液中和(约需 12mL)，可观察到有气体逸出并产生泡沫(发生了什么反应?) ，直至加入
15、碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液 pH 值，再加入少量碳酸钠溶液至 pH 为 9 左右。在中和过程产生少量固体沉淀(生成了什么物质?) 。将溶液倾滗到分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤固体后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入 40mL 乙醚，振摇后分出醚层。经无水硫酸镁干燥后，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约 2mL 为止。残余液用乙醇水重结品，产量约 1g，熔点 90。纯粹对氨基苯甲酸乙酯的熔点为 91-92。实验四 扑热息痛的合成(Synthesis of Paracetamol) 扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名：N-(
16、4-羟基苯基)-乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide，又称醋氨酚(Acetaminophen)化学结构： HONHCO3本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。2.掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。二 、实验原理扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得。但醋酐的价格较贵，生产成本较高。本实验采用冰醋酸为酰化剂。+CH3COOHHONH2 HONHCO3三、实验方法1.主要原料规格及用量比名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比对氨基酚 CP 10.9g 0.1 1-
17、 9 -冰醋酸 CP d251.045 bp117-118 14ml 0.24 2.42.操作100ml 圆底烧瓶中加入 10.9g 对氨基酚，14ml 冰醋酸，装一短的刺形分馏柱（探索分馏柱用减压蒸馏头替代） ，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冷水浴冷却。将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流 15min，然后逐渐升高温度，当温度计读数达到 90左右时，支管即有液体流出。维持温度在 90100之间反应约 05h，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入 40ml 冰水中 1，有白色固体析出。冷却后抽滤。
18、于100ml 锥形瓶中加入粗品，每克粗品用 5ml 纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量的12活性炭和 0.5g 亚硫酸钠 2，脱色 l0min，趁热过滤，冷却，析出结晶，抽滤。干燥后得扑热息痛 9-11g。mp168172。注释1反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理。故须趁热在搅动下倒入冷水中以除去过量的醋酸及未作用的对氨基酚。2加入亚硫酸钠的目的是防止产物的氧化。四、预习1.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什麽副反应发生？2.实验中分馏柱的作用？3.预习操作过程。五、思考题l.反应时为什么要控制分馏柱上端的温度在 90 100之间?2.根据理论计算，反应完成时应产生几毫升水?为什么实际收集的液体远多于理论量?
