1、9 上 淋巴造血系统疾病.txt19“明”可理解成两个月亮坐在天空，相互关怀，相互照亮，缺一不可，那源源不断的光芒是连接彼此的纽带和桥梁！人间的长旅充满了多少凄冷 孤苦，没有朋友的人是生活的黑暗中的人，没有朋友的人是真正的孤儿。第九章淋巴造血系统疾病淋巴造血系统包括髓性组织(myeloid tissue)和淋巴组织(。lymphoid tissue)两个部分。髓性组织主要由骨髓和血液中的各种血细胞成分构成，包括红细胞和白细胞(粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等)。淋巴组织包括胸腺、脾脏和淋巴结及在人体广泛分布的淋巴组织。如扁桃体、腺样体、肠黏膜固有层的集合和孤立淋巴小结群等。实际上这两种组织在构成成
2、分和功能上都是密切相关的，如骨髓产生淋巴干细胞，而在正常情况下，骨髓内几乎不见淋巴细胞。而骨髓原发的各种肿瘤性增生性疾病常累及淋巴结和脾脏等淋巴器官。淋巴结是机体内数量最多且分布最广泛的冼巴组织，如在人体颈部、腋下和腹股沟等处浅表部位及纵隔和腹膜后等深部均有相对集中的淋巴结群存在。淋巴结表面有薄层被膜，数奈输入淋巴管穿越被膜进入被膜下与淋巴寞相连通。淋巴结分为皮质和髓质两部分。皮质位于被膜下方，由浅层皮质、副皮质区及皮质淋巴窦构成。其浅层皮质由淋巴滤泡和薄层的弥散淋巴组织组成主要为 B 淋巴细胞。发育良好的淋巴滤泡正中切面，可见生发中心它可分为暗区和明区两部分。生发中心的顶部及周围有一层密集的
3、小淋巴细胞，称为套区。副皮质区则位于皮质的深层及滤泡间区，为较大片的弥散淋巴组织，主要由 T 细胞聚集而成。髓质由髓索及其间的髓窦组成。髓索是相互连接的索状淋巴组织，索内合 B 细胞及一些 T 细胞、浆细胞及巨噬细胞等。髓窦壁有薄的内皮衬里，腔内有较多巨噬细胞附着于内皮细胞。淋巴结增生性病变可以是反应性的或肿瘤性的，其中反应性增生是最常见的。本章将简要介绍淋巴结的一些常见的良性病变重点讨论淋巴组织的肿瘤性疾病。根据新版 wHo 关于淋巴造血组织肿瘤的分类(2001)，分别介绍淋巴组织肿瘤、髓性肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。第一节 淋巴结良性增生淋巴结是机体重要的免疫器官，各类病原微生物感染、
4、化学药物、外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物等多种冈素均可引起淋巴结内的细胞成分主要是淋巴细胞、组织细胞和树突状细胞的增生，致淋巴结肿大。淋巴结的增生是机体抗损伤的免疫反应的具体体现。根据病因、组织病理学改变及临床表现，可将淋巴结的良性增生分为三类：一是淋巴结反应性增生；二是淋巴结的各种特殊感染；三是原因不明的淋巴增生性疾病，如巨大淋巴结增殖症以及伴巨大淋巴结病的窦组织细胞增牛痒等。一、淋巴结反应性增生淋巴结反应性增生(rea(：tive hypei。plasia oflymph：nodes)，是淋巴结最常见的良性增生性病变。多种因素可致淋巴结反应性增生，但其病理改变基本相似，缺乏特异性，故
5、称为非特异性淋巴结炎，又可分为急性和慢性非特异性淋巴结炎。(一)急性非特异性淋巴结炎急性非特异性淋巴结炎常见于颈部，病原体可由发生感染的牙齿或扁桃体被引流人颈部淋巴结或由四肢的感染而引流到腋窝及腹股沟区淋巴结。病理改变 大体上，发炎的淋巴结肿胀，灰红色。镜下可见淋巴滤泡增生，生发中心扩大有大量核分裂象。如果是化脓菌感染，滤泡生发中心可能会发生坏死，形成脓肿；而在感染不太严重时，可见一些中性粒细胞在滤泡周围或淋巴周围或淋巴窦内浸润，窦内皮细胞增生。临床表现由于炎细胞浸润和水肿，致病变的淋巴结肿大。淋巴结被膜受到牵拉，产生局部疼痛。当有脓肿形成时，则有波动感，其被覆的皮肤发红，有时可穿破皮肤而形成
6、窦道。特别是淋巴结有脓性坏死时。(二)慢?陛非特异性淋巴结炎病理改变根据病因的不同，淋巴结可表现为淋巴滤泡增生、副皮质区淋巴增生和窦组织细胞增生等不同的形态学改变。1淋巴滤泡增生 常由体液免疫反应的刺激而引起。淋巴滤泡的数量增加，大小不一生发中心明显扩大，周围有小淋巴细胞围绕(图 91)。增生的 B 细胞聚集在滤泡生发中心内，含有核碎片的组织细胞散布其间。在副皮质区还可见浆细胞、巨噬细胞等。在类风湿性关节炎、弓形体虫病以及人类免疫缺陷病毒 (human immunode6ciency virus， HIV)感染的早期常有明显的淋巴滤泡增生。在形态学上淋巴滤泡增生容易与滤泡性淋巴瘤相混淆。下列表
7、现有助于淋巴滤泡增生的诊断：淋巴结结构保存，滤泡之问有正常的淋巴组织；生发中心细胞成分的多样性；核分裂象多；滤泡主要分布于皮质，其大小形态不一，含有核碎片的组织细胞散在分布于滤泡中；外套层清晰。必要时，可作免疫组化检测和基因重排检测。淋巴滤泡增生的生发中心细胞常不表达 Bcl 一 2 蛋白和无 Ig 轻链限制性表达及基因重排阴性。2副皮质区淋巴增生 其特征是淋巴结 T 细胞区的增生，可见活化的 T 免疫母细胞，这些细胞的大小是静止 T 淋巴细胞的 34 倍，核圆形，染色质细腻，有数个核仁，以及中等量淡染的细胞质，可见淋巴窦和血管内皮细胞增生。副皮质区淋巴增生常见于活跃的病毒感染，特别是传染性单
8、核细胞增生症、药物所致的免疫反应以及某些抗病毒性疾病的疫苗接种后产生的免疫反应等。3窦组织细胞增生表现为窦腔明显扩张，窦组织细胞肥大，这一类型淋巴增生多见于肿瘤引流区的淋巴结，如乳腺癌等。临床表现淋巴结的慢性炎症反应患者无明显感觉，常见于腹股沟和腋下淋巴结。一般来说，做淋巴结活检的目的主要是为了排除淋巴结的肿瘤或特殊感染。二、淋巴结的特殊感染除了非特异性淋巴结炎，淋巴结内还可发生各种各样的特殊感染，其特点是：由特殊的病原微生物引起；有特殊的病理形态学改变如出现肉芽肿等；经特殊检测在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原微生物，在临床上需要特殊药物的治疗。(一)结核性淋巴结炎结核性淋巴结炎是
9、淋巴结最常见的特殊感染。淋巴结结核可单独存在。也可与肺结核同时存在或作为全身播散性结核的一部分。临床上常表现为一组淋巴结肿大。颈部淋巴结多见，肿大的淋巴结可互相融合成块，也可穿破皮肤形成经久不愈的窦道。常有液化的干酪样坏死物流出。组织学的基本病变是结核性肉芽肿性炎。具体病变详见第十五章第一节。(二)淋巴结真菌感染淋巴结较常见的真菌感染是曲菌、新型隐球菌和组织胞质菌等，淋巴结的真菌感染常常是作为机体全身感染的一部分而存的。临床上常表现为局部或全身淋巴结的轻度肿大。具体病因发病机制，病变特点和疾病发生发展规律详见第十五章第八节。(三)组织细胞坏死?陛淋巴结炎组织细胞坏死性淋巴结炎(1l。 。Stl
10、C)cytic necrotJzing 1ymplaaderlltlS)，现认为与第 6 型人类疱疹病毒(hLlmfln herpes Vlrt 心 typel 6，HHV 一 6)的感染有关。年轻女性患者多见，可见颈部淋巴结轻度肿大，有轻微疼痛，部分患者有发热。组织学表现为在淋巴结的副皮质区及被膜下有片状或灶性凝固性坏死，几乎不见中性粒细胞浸润：在坏死灶及周边可有形态多样的组织细胞(巨噬细胞)活跃增生，常见吞噬现象。巨噬细胞间可见散在或灶状分布的异型 T 免疫母细胞、浆细胞样单核细胞和淋巴细胞等，核分裂象易见(图92)。这种形态学表现很容易被误诊为淋巴瘤。该疾病是自限性的，一般抗生素治疗无效
11、绝大多数患者在 13 个月内自愈。(四)猫抓病猫抓病(catscratch disease)是由巴尔通体科(Bartoneuaceae)立克次体感染引起的自限性淋巴结炎。90的病人年龄在 18 岁以下。该病表现为局部淋巴结肿大多数位于腋下和颈部。被猫抓伤后约 2 周出现淋巴结肿大，皮肤损伤部位可以出现炎症、肿胀或痂皮。大多数病人淋巴结肿大在 24 个月后消退。病理变化 本病特征性病变为由组织细胞演变的上皮样细胞形成肉芽肿， 肉芽肿中央中性粒细胞聚集形成星形脓肿。脓肿外周有类上皮细胞增生，有时呈栅栏状排列，一般没有多核的朗格汉斯巨细胞(图 93)。淋巴结的典型病变及有猫等宠物抓伤史和病原体皮肤敏
12、感试验阳性者，可以确定诊断。(五)传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症(infectIOL-s monon。lcleosis)是青壮年的一种急性自限性疾病。由嗜 B 淋巴细胞的 EB 病毒(疱疹病毒的一种)引起。 病理变化病变常累及血液、淋巴液、脾脏、肝脏、中枢神经系统。周围血淋巴细胞绝对数增加，白细胞计数在 12 0001800()斗 L，其中 60以上为淋巴细胞。多数淋巴细胞体积变大。直径 1216g，m，出现异型性，特征是胞质丰富，含有多个清亮空泡，核卵圆形，边缘锯齿状或皱褶状，这种异型的淋巴细胞带有 T 细胞标记，在周围血涂片中出现可作为本病的诊断依据。此外全身淋巴结肿大，尤其是颈
13、后、腋下和腹股沟淋巴结，组织学上可见异型淋巴细胞遍布在淋巴组织内，占据整个副皮质区。B 细胞出现反应性增生，滤泡增大。偶尔淋巴结中出现与霍奇金淋巴瘤标志性的施一瑞细胞(ReedSter-nbeI?g cells)相似的异型细胞。在这种情况下，须做特殊检查以排除霍奇金淋巴瘤的可能。 大多数病例出现脾大，重量为 300500g。脾脏的组织学改变与淋巴结类似，也可见大量的异型淋巴细胞浸润。肝脏组织学上，异型淋巴细胞浸润汇管区和肝窦，肝小叶内可见点状或灶状坏死，其内可见淋巴细胞。临床特点 典型的传染性单核细胞增多症表现为发热、喉痛、淋巴结肿大，病人的精神行为改变也很常见和突出。大多数病人，病变 46
14、周内消退。偶尔出现并发症，最为常见是肝功能不全。一、概述第二节 淋巴组织肿瘤(一)淋巴组织肿瘤的概念淋巴组织肿瘤(1Vmphoid neoplasnls)指来源于淋巴细胞及其前体细 tlj 包的恶性胛熘，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。淋巴瘤在我国约占所有恶性肿瘤的 34。急性淋巴母细胞白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤多见于儿童和年轻人，而慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和毛细胞白血病则多见于中老年人。近年来淋巴组织肿瘤的发病在围内外均呈上升趋势。恶性淋巴瘤(naligrrant lymptomit，ML)是指原发于淋巴结和结外淋巴组织等处的淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，简
15、称淋巴瘤。根据瘤细胞的形态、免疫表型和分子生物学特点，可将其分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin LyInpholna，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non 一卜todgkin lymphoma，NHL)两大类。后者包括前体 B 和 T 细胞肿瘤、成熟 B 细胞肿瘤、成熟 T和 NK 细胞肿瘤等，绝大多数为 B 细胞源性，其次为 TNK 细胞源性，而组织细胞性肿瘤罕见。由于淋巴细胞是机体免疫系统的主要成分，故淋巴瘤也是机体免疫细胞发生的一类恶性肿瘤。由于肿瘤性增生的淋巴细胞在形态学、免疫表型和生物学特性上都部分相似于其相应的正常细胞，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上判定肿瘤细胞的属性，辅助淋巴组织
16、肿瘤的诊断和鉴别诊断。(二)WHO 关于淋巴组织肿瘤的分类淋巴造血组织肿瘤分类较为复杂，其中非霍奇金淋巴瘤有许多不同的分类法如R：ppaport 分类、Lukes 和 Collirls 分类、Kiel 分类及 REAL 分类等。目前采用新版wHo(2001)淋巴造血组织肿瘤分类，其特点是：以细胞系为线索，是集淋巴细胞、髓细胞、组织细胞与树突状细胞和肥大细胞的肿瘤于一体的分类；该分类将肿瘤的组织病理学、免疫学表型、遗传学特征和临床表现相结合来确定每一个独立亚型；引入亚型和变型的概念，减少了淋巴瘤的亚型；一些有特殊临床病理表现、免疫表型和遗传学改变的淋巴组织肿瘤被单列出或作为新的亚型提出；明确了淋
17、巴瘤和淋巴细胞白血病的关系将两者视为同一疾病过程的不同发展阶段；废弃了以往对淋巴瘤的恶性程度的分级，根据淋巴瘤的病变范围及其生物学行为，引进了惰性(irdolent)、侵袭性(aggressl。ve)和高侵袭性(figt?ly：tgg：。esslVe)淋巴瘤的概念，更容易为临床医生所理解；霍奇金淋巴瘤旧称霍奇金病，因其肿瘤细胞起源于生发中心 B 细胞及其衍生细胞，故将其更名为霍奇金淋巴瘤。在 wHo 分类中，根据肿瘤细胞的起源，淋巴组织肿瘤被分为前体 B 细胞肿瘤(不成熟 B细胞肿瘤)、外周 B 细胞肿瘤(成熟 B 细胞肿瘤)、前体 T 细胞肿瘤(不成熟 T 细胞肿瘤)、外周 T 细胞肿瘤(成
18、熟 T 细胞肿瘤)和霍奇金淋巴瘤。详见表 91。由于 HL 和 NHL 在病理改变、临床表现和治疗及预后等方面均不同，故两者的鉴别诊断很重要。(三)淋巴细胞的分化与淋巴组织肿瘤在正常 B 和 T 细胞分化过程中，要发生抗原受体基因重排，这一机制确保每一个分化成熟的淋巴细胞具有独一无二的抗原受体。在多数淋巴组织肿瘤，抗原受体基因的重排先于淋巴细胞转化，故由肿瘤性祖细胞产生的所有子细胞具有相同的抗原受体基因构型和序列并合成相同类型的抗原受体蛋白(免疫球蛋白或 T 细胞受体)，即单克隆性。正常的免疫反应是多克隆性的，其组成的淋巴细胞表达多种不同的抗原受体。因此，进行抗原受体基因及其蛋白产物的分析可用
19、于区别反应性和肿瘤性淋巴增生。约 8085的淋巴组织肿瘤是 B 细胞来源的，其余的多为 T 细胞来源，不同的 B、T 淋巴瘤处于分化过程中的不同阶段(图 94)。在免疫表型上，cD2、cD3、cD4、cD7 和 cD8 是 T 细胞及其肿瘤的标志；cI)10、cDl9、cD20 和表面 Ig 是 B 细胞及其肿瘤的标记；而 CDl6、cD56 是 NK 细胞的标记。幼稚的 B 和 T 细胞(淋巴母细胞)表达末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxyilU 卜 cleotidvl trarlsfel?aseTdT)，区别于幼稚的髓样细胞(髓母细胞)和成熟的淋巴细胞肿瘤。其他标记如 cDl
20、3、cDl4、cDl5 和 cD64 仅在髓样细胞表达，因此可用来区别髓样肿瘤还是淋巴样肿瘤，后者不表达这些标记。由于多数淋巴组织肿瘤类似于正常 B 和 T 细胞分化过程中的某个阶段的细胞形态，一方面，这是该类肿瘤组织学分类的基础(图 95)另一方面，采用免疫组织化学技术进行淋巴细胞分化抗原的检测有助于细胞属性的判定和肿瘤的分型。(四)淋巴组织肿瘤的临床分期关于淋巴组织肿瘤的临床分期，目前仍使用的是 1971 在 Ann Arbor 召开的关于 HL 的临床治疗工作会议上制定的 costwolds(1989)修改的临床分期，Ann Arbor 分期系统也同样适用于 NHL。二、霍奇金淋巴瘤霍奇
21、金淋巴瘤(|todgkin lymphoma，HL)，亦称霍奇金病(Hodgkins disease；，HD)是一个独特的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的 1020。HL 有两个发病高峰分别在1527 岁和 5()岁前后，但以前者多见。HL 有以下特点：约 90的病例原发于淋巴结。病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由近及远地向附近的淋巴结扩散；HL 的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞，分别由 Sternberg(1898)和 Reed(1902)首先描述，故称 ReedSteInberg 细胞(Reedsternberg ce，Rs cell)，瘤细胞在病变组织的所有细胞成分中仅占 15，且 Rs
22、细胞在不同病例的肿瘤组织或同一病例不同病变时期时所占的数量和比例各异；HL 病变组织中常有不等量的各种炎细胞存在和不同程度的纤维化：(垒)在HL 的后期，约 10的病例可累及骨髓。(一)病理改变HL 多发生于颈部和锁骨上淋巴结，其次是腋下、纵隔、腹膜后和主动脉旁淋巴结等。首发症状是局部淋巴结的无痛性、进行性肿大。晚期可累及脾、肝和骨髓等器官。以脾脏受累最多见。大体改变受累淋巴结肿大，随着病程进展，相邻的肿大淋巴结彼此粘连、融合直径可达到 1f)em 以上，不活动。若发生在颈淋巴结时，可形成包绕颈部的巨大肿块(图 96)。随着纤维化程度的增加，肿块质地由软变硬。肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉样
23、。镜下改变 HL 的组织学特征是以多种反应性炎细胞混合浸润为背景，数量不等的、形态不一的肿瘤细胞散布其间。肿瘤细胞包括 RS 细胞及其变异型细胞。典型的 Rs 细胞(诊断性 RS 细胞)是一种直径 1545m 的双核或多核瘤巨细胞。瘤细胞胞质丰富，略嗜酸或嗜碱性，核圆形或椭圆形，双核或多核。染色质沿核膜聚集呈块状，核膜厚。核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、包涵体样的嗜酸性核仁，核仁周围有空晕。典型的双核 Rs 细胞其双核呈面对面排列，彼此对称，形成所谓“镜影细胞” (mirror image cell) (图 97 上)。除了典型的 Rs 细胞外具有上述形态特征的单核瘤巨细胞称为霍奇金细
24、胞(todgkin cell)，这类细胞的出现提示 HL 的可能。其他变异型的 RS 细胞常见于 HL 的某些亚型中：陷窝细胞(1acunar cells)， 瘤细胞体积大，胞质宽而空亮，核多叶有皱褶，核膜薄，染色质稀疏，有一个或多个较小的嗜碱性核仁(图 97A)。胞质空亮是由于甲醛固定后胞质收缩至核膜附近所致；LH 型细胞(】ymphohistiocytic?vattiant，LH)，亦称“爆米花”细胞(1opcoln cells)，瘤细胞的体积大，多分叶状核，染色质稀少，有多个小的嗜碱性核仁，胞质透明(图 97c)；多核瘤巨细胞，瘤细胞体积巨大，形态极不规则。细胞核大，形态不规则，染色质粗
25、，常可见大而明显的、嗜酸性的包涵体样核仁(图 9一7B)。常见多极核分裂。Rs 细胞的死亡方式是凋亡，凋亡细胞皱缩，核同缩，即所谓木乃伊化，又称干尸细胞。(二)组织学分型在 wHo 分类中，将 HL 分为五种亚型，其中结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型和淋巴细胞消减型四个亚型属经典霍奇金淋巴瘤(classie：al 卜 todgkin LyInphorna，cHL)；兰占节性淋巴细胞为主型(Ilodtllar lymphocyte!predoInlnance I_todgkin lyaphoma， NLPHL) 之瘤细胞为 LH 型细胞，特征性地表达 B 细胞的免疫表型而单独列出，以区别于
26、 cHL。1经典霍奇金淋巴瘤(1)结节硬化型(nodtIlar sclerosis，NS)：多见于年轻女性。好发生于颈部、锁骨上，特别是纵隔淋巴结。组织学特征是：肿瘤细胞为陷窝细胞；粗大的胶原分隔病变的淋巴结为大小不等的结节。多种细胞浸润背景中，肿瘤细胞散在分布。特征性的免疫表型是CDl5CD3() CE)45。不表达 B 或 T 细胞分化抗原。(2)混合细胞型(mixed cellulafity，Mc)：MC 约占所有 HL 的 2025，肿瘤细胞与各种炎细胞混合存在。诊断性 Rs 细胞及其单核变异型均多见。免疫表型与NS 相同(图98)，背景中的小淋巴细胞主要是 T 细胞。Mc 以男性多见
27、，常伴，EB 病毒感染，与淋巴细胞为主型和 Nc 相比较，Mc 更多见于年长者，有系统性症状，临床分期高，但预后较好。后期 Mc 可转为淋巴细胞减少型 HL。(3)富于淋巴细胞型(1ymphoc：yterich。LR)：少见，病变组织中有大量反应性淋巴细胞存在。多数病例之淋巴结弥漫性受累有时可见残余淋巴滤泡。该型 HL 与结节性淋巴细胞为主型 HL 的主要区别是：该型常见单核或诊断型 Rs 细胞，以及特征性的 cD45一cD20 一，cD30和 cDl5的免疫表型。约 40的病例伴 EB 病毒感染，预后好。(4)淋巴细胞减少型(1ynapho(：yte depletiol， ，LD)：最少见的
28、 HL 亚型，不到 5。病变组织中有极少量的淋巴细胞和大量 Rs 细胞或其多形性变异型瘤细胞。肿瘤细胞的免疫表型与 Mc 和 NS 相同。LD 好发于老年人，HIV 阳性者，以及发展中国家和地区的人群等，与其他亚型的 HL 相比较，预后差。2结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 NLPHL 约占所有 HL 的 5。病变淋巴结呈深染的模糊不清的结节状，典型艮 s 细胞难觅，常见的是多分叶核的爆米花细胞即 LH 型细胞。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞少见，几乎无坏死和纤维化。瘤细胞表达 B 细胞标记，不表达 cDl5，偶表达 cD30。约 35的病例可转化为弥漫大 B 细胞瘤。不伴 EB 病毒感染。
29、NLPHL 患者多为男性，年龄小于 35 岁。主要表现是颈和腋下肿块预后极好，十年生存率高达 80。(三)病理诊断典型的 RS 细胞对该病具有诊断价值；陷窝细胞的存在对NS 亦具有诊断意义。当病变组织中缺乏诊断性 Rs 细胞或主要是各种变异型肿瘤细胞时，需借助于免疫组织化学染色来协助诊断。cD20 是针对 B 淋巴细胞分化抗原的单克隆抗体，结节性淋巴细胞为主型 HL之瘤细胞表达该抗原，而其他各型均为阴性；cDl5 是髓一单核细胞分化抗原约 70的 HL病例之瘤细胞表达该抗原；cD30 是一活化淋巴细胞抗原，约 80的病例之瘤细胞呈阳性。cDl5 和 CD30 是最常用于 HL 的诊断和鉴别诊断
30、的抗原标记。(四)临床表现、分期和预后局部淋巴结无痛性肿大是 HL 的主要临床表现，也是就诊的原因。多数患者就诊时为临床 I 或期，常无系统症状；临床、期或 Mc 和 LD 亚型者常有系统症状，如夜汗和体重减轻等。部分患者常有发热等。HL 的扩散是可预知的，首先是淋巴结肿大，然后是脾脏、肝脏，最后是骨髓累及和淋巴结外病变。基于这一共同的扩散方式，对局部病变者可采用放疗。冈此，HL 的临床分期在估计预后和治疗方案的选择上均有重要意义。临床 I 和A 期患者的治愈率接近 90；即使是进展性 HL，约 6070的患者可获得 5 年的无病生存期。部分患者达到治愈。有关 HL 的 RS 细胞属性，利用显
31、微切割方法对单个 Rs 细胞及其变异型的分析，证明了 RS 细胞及其变异型细胞是滤泡生发中心或生发中心后 B 细胞起源。约 12病例，也可能起源于 T 细胞。研究表明，HL 的发生与 EB 病毒感染密切相关，EBv 阳性的肿瘤细胞表达潜伏膜蛋臼1(1atent：meinbrane pr()teln 一 1，LMP 一 1)， LMP 一 1 传导信号，使 NFKB 表达上调。NFKp 是在淋巴细胞活化中起重要作用的转录因子，因此 NFKB 的不适时活化似是经典型 HL 的常见事件。Rs 细胞分泌许多细胞因子，如 IL 一 5、IL 一 6、IL 一 13、TNF 和 GMcSE 等，在这些细胞
32、因子的影响下，致 HL 病变组织中有大量反应性细胞成分存在，后者反过来又支持肿瘤细胞的生长和生存。 三、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占所有淋巴瘤的 8090，其中 23 原发于淋巴结，13原发于淋巴结外器官或组织，如消化道和呼吸道、肺、皮肤、涎腺、甲状腺和中枢神经系统等。与 HL 不同之处在于发病部位的随机性或不定性，肿瘤扩散的不连续性，组织学分类的复杂性和临床表现的多样性。在某些 NHL，淋巴瘤与淋巴细胞白血病有重叠，两者为同一疾病的不同发展阶段。在我国发生在成人淋巴结的 NHL 主要是弥漫大 B 细胞淋巴瘤；在儿童和青少年则是急性淋巴母细胞白血病淋巴瘤和 Bm?kitt 淋巴瘤
33、；淋巴结外淋巴瘤主要有黏膜相关淋巴瘤和鼻型 NKT 细胞淋巴瘤，前者主要发生在胃肠道、涎腺和肺等，后者主要累及中线面部的器官和组织。下面将对当前我国常见的一些 NHL 类型进行介绍。1弥漫大 B 细胞淋巴瘤 弥漫大 B 细胞淋巴瘤(di 觚 se large Bcell lyInpl-ionla，DLBcL)是一组异质性 B 细胞淋巴瘤，约占所有 NHL 的 2030。病理改变 相对单一形态、体积较大的瘤细胞弥漫浸润，其直径为小淋巴细胞的 45 倍。细胞形态多样，类似中心母细胞、免疫母细胞、间变大细胞或浆母细胞。核圆形或卵圆形染色质边集，有单个或多个核仁(图 99)。免疫表型和细胞遗传学 肿瘤
34、细胞表达 B 细胞分化抗原 cDl9、cI)20 和 cD79a，多数表达表面 Ig，不表达 TdT。该组肿瘤常见的分子遗传学改变是 Bcl 一 6 基因突变。肿瘤表达谱cDNA 芯片的研究，根据不同的基因表型将 DLBcL 分为两组：生发中心 B 细胞来源DLBcL：生发中心外活化 B 细胞来源 DLBCL。约 10P20的 DLBCL 有 t(14；18)。临床表现 老年男性患者略多，平均年龄 60 岁。常在短期内出现淋巴结迅速长大或结外肿块。病情进展迅速，可累及肝脾，但骨髓受累者少见。该肿瘤除原发于淋巴结外，还可原发于纵隔、口咽环、胃肠道、皮肤、骨和脑等处。部分发生于淋巴结外的 DLBc
35、L，根据其病变部位的特殊性或临床表现不同，又有数种临床亚型，如纵隔原发大 B 细胞淋巴瘤、血管内大 B 细胞淋巴瘤、原发渗出性大 B 细胞淋巴瘤等。若未及时诊断和治疗，患者会在短期内死亡。一般采用强化治疗，约 6080的患者可完全缓解，约 50的患者可达临床痊愈。病变局限者远较病变弥漫或肿瘤体积大者的预后好。生发中心来源的 DLBcL 的预后较生发中心外活化 B 细胞来源的 DLBCL 的预后好。2滤泡性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤(R311icular lymph011ta，FL)是滤泡生发中心细胞来源的惰性 B 细胞肿瘤，欧、美国家常见，约占所有 NHL 的 2545。在中国，约占 NHL的 10
36、13。病理改变 FL 的组织学特征是在低倍镜下肿瘤细胞常呈明显的结节状生长方式(图 910)。肿瘤性滤泡主要由中心细胞(cencrocyte，cc)和中心母细胞(centroblast，cB)以不同比例组成。中心细胞的细胞核形态不规则、有裂沟，核仁不明显，胞质稀少；中心母细胞的体积比正常淋巴细胞大 34 倍，核圆形或分叶状，染色质呈斑块状近核膜分布。有 13 个近核膜的核仁。多数 FL 的肿瘤细胞是中心细胞，随着病程的进展，中心母细胞数量逐渐增多。生长方式从滤泡型发展成弥漫型，提示肿瘤侵袭性增高。免疫表型和细胞遗传学 FL 的肿瘤细胞表达 cDl9、cD20、cDlO 和单克隆性的表面 Ig。
37、约 90的病例之肿瘤细胞表达 Bcl 一 2蛋白(图 910)，而正常滤泡生发中心 B 细胞为Bcl 一 2 阴性。几乎所有肿瘤细胞都表达Bcl 一 6。T(14；18)是 FL 的特征性细胞遗传学改变，其结果是 14 号染色体上的 IgH 基因和18 号染色体上的 Bcl 一 2 基因拼接导致 Bcl 一 2 基因的活化，以及 Bcl 一 2 蛋白的高表达。因此，Bcl 一 2 蛋白也是区别反应性增生的滤泡和 FL 的肿瘤性滤泡的有用标记。临床表现 FL 常见于中年人。主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大以腹股沟淋巴结受累多见。常有脾脏大，部分患者发热和乏力等。约 3050的病例有骨髓受累。
38、但不影响预后。尽管 FL 难以治愈。强化治疗也不会改善病情，但在临床上表现为惰性过程。病情进展缓慢，预后较好。五年生存率超过 70。约 3050的患者可转化为DLBcL。3MAIT 型结外边缘区 B 细胞淋巴瘤(黏膜相关淋巴组织淋巴瘤) 边缘区淋巴瘤(mar 舀 nal zc)He lymphoina)是一类低度恶性 B 细胞淋巴瘤，这类肿瘤最初在黏膜部位被认识，又称之为黏膜相关淋巴组织(mucosa aSSOC：iated lymphoid tissje，MALT)淋巴瘤。MALT 淋巴瘤占所有 B 细胞淋巴瘤的 78，发病率仅次于弥漫大 B 细胞淋巴瘤。多数为成人，中位年龄 60 岁。发病
39、部位以胃肠道最多见，其次为眼附属器、皮肤、甲状腺、肺、涎腺及乳腺等。病理改变结外器官的附属淋巴组织被称为黏膜相关淋巴组织它包括小肠 Peyei?板这种固有结构和在胃、呼吸道、甲状腺、涎腺及泪腺等处后天继发性形成的结构。MALT 淋巴瘤的病变特点是：肿瘤细胞常见于反应性淋巴滤泡套区的外侧；瘤细胞多为中心细胞样细胞(centrocyte like cells，cLc)或单核样 B 细胞(morlocytoid Bce)；瘤细胞与上皮腺管共同形成淋巴上皮病变(1ylnphoepithehal lesioil，LEL)；常见浆细胞分化及类似于核内包涵体的杜氏小体；有时瘤细胞侵入生发中心形成滤泡内植入。
40、免疫表型和细胞遗传学 MALT 淋巴瘤的肿瘤细胞表达 cDl9、cD20、c【)22、cD79a。而 CI)5、CI)10、CD23、(2yclin)1 阴性。表面免疫球蛋白 Igm、tgA 阳性。IgI)阴性。T(11；18) (q21；q21)是部分 MALT 淋巴瘤的特征性细胞遗传学改变。MALT 淋巴瘤之所以受到关注是因为：常伴有慢性炎症、自身免疫性疾病或某些特殊病原微生物感染等疾病；如涎腺的 Siogt?en 综合征，甲状腺的lastlhnoto 甲状腺炎，幽门螺杆菌性胃炎等，在上述疾病的基础上，发生 MALT 淋巴瘤；病变可长期局限于原发部位而不扩散，仅在疾病的后期，才发生系统性播散；初始病因根除后，肿瘤可能消退。在慢性炎症的基础上发生的 MALT 淋巴瘤经历了一个从反应性淋巴增生向 B 细胞淋巴瘤发展的逐渐过渡，形成 B 细胞肿瘤。MALT 淋巴瘤具有惰性的临床过程，缓慢扩散，多数MALT 淋巴瘤病例预后良好，抗肿瘤幽门螺杆菌治疗对幽门螺杆菌相关胃 MALT 淋巴瘤可达到长期缓解的目的。晚期可发生远距离转移，部分病例可向 DLBcL 转化。
