1、第五章 神经肽,掌握要点：,1. 神经肽概念 2. 神经肽的作用方式 3. 神经肽与经典递质共存的意义 4. 神经肽与经典递质的区别,2,肽：含有2个或以上的氨基酸，通过肽键连接。 神经肽：是指在生物体内既有神经激素样作用，又具有神经元信息传递作用的生物活性多肽，主要分布在神经组织。 作用：最主要的功能是整合神经系统和身体其他系统的功能。 包括：生长发育、呼吸调控、心血管、胃肠道作用、水盐代谢、体温调节、食物和水摄取、生殖、行为和记忆等等。还参与了许多自主神经反应，影响神经发育和再生。,3,机体主要有神经系统和内分泌系统调节控制 神经系统：神经冲动 神经递质 突触后受体 传递信息 内分泌系统：
2、血液循环激素远隔的受体传递信息神经递质作用 神经肽 激素作用 根据作用方式不同 调质作用,4,第一节 神经肽的发展简史和分类,5,一、发展简史,1931年，Von Euler和Gaddum从脑和肠中提取一种粉末状物质(powder)，命名Substance P： 肠道平滑肌收缩 血管舒张 血压下降 1936年， Substance P被确定为多肽。 1954年，Du Vignead第一次从下丘脑分离纯化出血管加压素和催产素 9肽 人工合成。 20世纪50年代中期，“Harris的神经体液学说”促进了下丘脑促垂体激素的研究。 从神经细胞分泌的激素神经激素,6,1960s，放免技术，神经肽：由肽能
3、神经元分泌的多肽。 1970s，Substance P分离纯化并人工合成 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促黄体素释放激素(LHRH) 生长抑素(SS) 免疫组织化学肽能神经元定位：下丘脑、其它中枢及外周神经系统和外周组织 神经肽概念：既有神经激素样作用，又具有神经元信息传递作用的多肽。 1975年，Hughes发现内源性阿片肽家族：脑啡肽(Enkephalin)；内啡肽(endorphin)；强啡肽 (dynorphin) 1970s，基因工程技术和克隆技术Rosenfeld 降钙素基因相关肽（CGRP）,7,（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）,垂体肽,ACTH 促肾上腺皮质激素 3
4、9肽 -MSH -促黑素 13肽GH 生长激素 191肽FSH 卵泡刺激素LH 黄体生成素,二、神经肽的分类,8,下丘脑 释放激素,CRH 促皮质素释放激素 41肽 GHRH 生长激素释放激素 44肽 SS 生长抑素 14肽GnRH 促性腺激素释放激素 10肽 TRH 促甲状腺素释放激素 3肽 VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽OT 催产素 9肽,9,脑肠肽,1.从脑和胃肠道中均被分离： SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、CCK8 （8肽） 2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相应的物质M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、-END （31肽）、TRH （
5、3肽） 3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应 的物质 VIP（28肽）,10,(二) 分子生物学分类（按所属家族分类）,1.速激肽（tachykinins）:SP、NKA、NKB、NPK、泡蟾肽、章鱼涎肽 2.垂体后叶激素：VP、OT 3.内阿片肽：ENK、-END、DYN 4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素 6.心钠素 7.胰多肽相关肽等,11,前神经肽原,第二节 神经肽的代谢,一、神经肽的生物合成,12,13,（一）前神经肽原的合成,信号肽引导前神经肽原的合成,神经肽合成、加工、运输和分泌,14,(二)神经肽原的翻译后加工 酶切： 内蛋白水解：蛋白原转化酶(proprote
6、in convertase, PCs)胰蛋白酶样转化酶-成对的碱性氨基酸之间 外蛋白水解羧肽酶B样转化酶依次切除羧基端的碱性氨基酸 修饰加工： 两个半胱氨酸的巯基（-SH）形成二硫键 酰胺化：发生在神经肽的羧基端-甘氨酸酰胺化酶甘氨酸形成酰胺 N端谷氨酸形成焦谷氨酸 N端的乙酰化：乙酰转移酶 酪氨酸残基的硫酸化 糖基侧链形成：糖基转移酶,15,16,Sequential enzymatic steps lead from the peptide precursor to bioactive peptides. PC, prohormone convertase; CPH, carboxypep
7、tidase E; PAM, peptidylglycine -amidating mono-oxygenase,前阿黑皮素原,POMC is a prepropeptide and encodes for ACTH, melanocyte-stimulating hormone, -endorphinThe propeptides are processed by prohormone convertases 1 and 2 (PC1 and PC2); cleaving certain dibasic residues (e.g., Lys-Arg; Lys-Lys, Arg-Arg &
8、Arg-Lys)smaller peptides with Lys and Arg at their N- and C-terminicarboxypeptidase E and aminopeptidase remove these basic residues,17,二、神经肽的释放和作用方式,(一) 释放神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的。 电刺激或高钾引起细胞膜去极化打开电压依赖性钙通道细胞Ca2+内流囊泡释放神经递质和神经肽。 钙通道: 经典递质：T或N型通道突触区 神经肽: L型(或N型)通道突触外区 电刺激： 经典递质：单一或低频率的电刺激 神经肽:高频的或成簇的电刺激,18
9、,19,神经肽的释放,Dense core vesicles are transported down the axon to terminals DSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cell High frequency action potentials Burst firing,Storage of peptide neurotransmitters,Fischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al
10、., 1988,Synaptic vesicles = 50 nm,Dense core vesicles = 100 nm,20,(二) 神经肽的作用方式 神经递质方式（突触传递方式）轴突末梢突触后膜的特异性受体突触后神经元或靶细胞产生EPSP/IPSP 特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一 2. 神经激素方式 （神经内分泌方式） 激素血循环远隔的靶器官 3. 神经调质方式 （突触调制方式） 以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改变靶细胞对递质的敏感性。 特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。,21,22,P物质的作用,23,Neurotransmitter and
11、neuromodulator action. a. Model of GABAergic synapse functioning with a double signal generation, that is GABA and a neuromodulator whose actions are mimicked by benzodiazepine anxiolytic drugs. In b. the GABA, when released alone, is seen to operate the chloride ion channel at normal levels of open
12、ing, allowing standard rates of Cl influx. In c. the released neuromodulator works through the receptor, along with GABA, to increase the influx of Cl through the channel by interacting with the GABA receptor, and changing its protein shape.,24,血管升压素的作用方式,三、降解和失活,经典递质：重新再摄取、酶解。 神经肽的降解：酶促降解的方式。 氨肽酶：脑
13、啡肽 羧肽酶 内肽酶：P物质 肽酶抑制剂浓度不同，对不同的肽特异性也不同： Thiorphan： 低浓度：内肽酶24、11的选择性抑制剂 高浓度：同时抑制血管紧张素转换酶,25,神经肽酶促降解的生理意义： 控制机体内的神经肽在一定的水平范围； 改变某种神经肽的生物学作用。 CGRP引起白细胞轻度的化学趋向性反应 胰蛋白酶降解CGRP 增强白细胞化学趋向性反应,26,第三节 神经肽与经典递质共存,戴尔法则 (Dale principle)：一个神经元内只存在一种递质，其全部末梢只释放同一种递质。1.递质共存(neurotransmitter coexistence)：一个神经元可含有两种或两种以
14、上的神经活性物质，通常是一种经典递质和一种或两种以上的神经肽。共存部位：不仅见于神经元细胞体，也沿着轴突顺着轴突流至轴突末梢。,27,2. 共存的现象（1）不同的经典递质共存： 黑质：DA与GABA，交感神经节：NA、ACh（2）经典递质与神经肽共存：5-HT与SP、TRH、CCK共存于脊髓、延髓。（3）不同的神经肽共存：SP与CGRP共存于迷走神经结状神经节、脊神经节神经元，心血管及支气管感觉神经。,28,SP和CGRP共存于脊神经节神经元。SP的作用可由于CGRP竞争共同的失活机制而得到加强。 降解CGRP的内肽酶也降解SP CGRP是SP降解的抑制剂 CGRP能促进脊髓内释放的SP活性的
15、恢复,29,3.递质共存的机制,摄取胺前体脱羧细胞 (amine precursor uptake decarboxylation, APUD) ： 起源：神经外胚层 发育：移行至神经系统、内分泌腺、消化道和皮肤 作用：摄取某些氨基酸类衍生物，将其脱羧后变成单胺类递质，储存并释放。,30,（1）突触后的相互调节作用 协同作用 （2）突触前的相互调节作用 抑制释放促进释放,神经肽和神经递质共存的意义：,31,共存的神经肽和经典递质共同释放后，通过分别作用于突触后膜的特异性受体，起相互协同作用，以利于更有效地调节组织器官的功能。,32,共存的神经肽和经典递质，可相互调节彼此的释放。,33,突触前交
16、互抑制：共存的神经肽和递质，通过作用于突触前受体，交互调节彼此的释放。,34,共存的神经肽和经典递质，通过共同作用于突触后受体，增强经典递质的效应。,35,共存的神经肽，通过抑制对方的失活，增强对方的生物学效应。脊神经节神经元： CGRP与SP共存； CGRP通过抑制或减低SP的失活，增强SP的作用。,36,经典神经递质 神经肽,分子大小：小（100数百） 大（数百数千） 含量： 10-1010-9 mol/mg 10-1510-12 mol/mg 囊泡：小清亮（30-40m ） 大致密（70m） 合成： 胞体和末梢 胞体 囊泡 释放： 低频刺激、快 高频、慢50ms 失活：重摄取、酶解、弥散
17、 酶促降解 功能： 迅速而精确 缓慢而持久,第四节 神经肽与经典递质的区别,37,（一） 合成过程复杂 （二）含有肽的DNA和mRNA的组织不一定都能合成活性肽 mRNA的翻译和翻译后加工过程障碍 （三）同一前体在不同部位和组织生成不同的终产物,38,一、神经肽的合成特殊,Each peptide precursor usually encodes several different peptides,POMC (proopiomelanocortin),N-terminal fragment,Anterior lobe of the pituitary,ACTH (adrenocortico
18、tropic hormone),Beta-lipotropin,Intermediate lobe of the pituitary,alphaMSH(melanocyte stimulating hormone),CLIP,gamma-lipotropin,beta-endorphin,39,二、神经肽的作用复杂多样,（一）多种作用方式神经递质方式 神经激素方式：神经内分泌 神经调制方式：旁分泌,40,（二）功能多样 内源性阿片肽：镇痛，调节呼吸、消化、循环、体温和免疫等功能。 速激肽：痛觉传递，调节神经内分泌、心血管系统、呼吸、消化系统的功能。,41,（三）作用部位不同功能效应不同 多数的
19、神经肽既可以作用于中枢，也可以作用于外周，但引起的功能效应可以不同。-EP：中枢：镇痛和抑制呼吸外周：免疫调节SP(初级传入神经元)：中枢突：传递痛觉周围突：参与关节炎症的病理生理过程 在中枢神经系统的不同部位，同一神经肽的作用也可能不同，甚至可能相反。强啡肽：脊髓蛛网膜下腔：镇痛脑室：对抗吗啡镇痛,42,（四）剂量不同或动物种属不同作用也不同 剂量：GnRH：低剂量促进生育高剂量长期使用抑制生育CCK8：小剂量抗阿片作用大剂量促进阿片肽释放种属： -MSH：两栖、爬行类调节皮肤颜色哺乳动物促进胎儿生长发育,43,（五）同一家族的神经肽对同一器官的效应也不同 内源性阿片肽家族对于心血管系统的作
20、用： L-ENK 升高血压、微增心率M-ENK 减慢心率，升降血压不恒定 -EP 升压大于降压 -EP 短暂升压、长时间降压,44,（六）对不同的细胞作用不同神经肽通过作用于不同细胞上的特异性受体，产生的生物学效应可能不同。血管紧张素II： 血管平滑肌血管收缩 脑饮水行为 肾上腺皮质 ADH、醛固酮分泌 交感神经元增强NA引起的血管收缩但是在作为一个完整的机体的整体上，这些效应是协调一致的。,45,（七）神经肽与递质共存的作用复杂一个神经元可以包含有两种以上的活性物质，包括经典递质、神经肽和调质，这些物质的共存、共同释放、相互作用，使神经调节的形式多样化，作用更为复杂。意义： 相互协同或拮抗； 一方调节另一方的释放，使效应增强或抑制； 交叉调节彼此的释放，产生相互抑制作用。,46,第五节 神经肽的信号转导机制 -从膜到核,神经肽通过作用于效应细胞的特异性受体，传递神经信息，从而发挥生物学效应。神经肽受体： G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶偶联受体,47,Thank You,48,
