1、重症肝炎感染的特征与 抗微生物治疗策略,华中科技大学同济医院感染科 宋建新 E-mail:,不同的肝脏形态与结构,机体免疫防御功能明显降低，故易发生感染 单核巨噬细胞系统功能受损，巨噬细胞吞噬功能及白细胞黏附能力下降 血清补体水平及血清纤维蛋白黏连素水平下降 调理系统和干扰素系统均受影响 临床诊疗过程中的各种侵袭性操作，为病原体的入侵提供了条件,重症肝炎感染发生机制,细菌感染发生率及死亡率 重症肝炎患者约40 急性肝衰竭为5080 感染后的病死率为2098.6 常见的感染类型 原发性腹膜炎 肺炎 泌尿系感染 胆道感染 肠道感染 菌血症或败血症,病原体主要为： 需氧革兰阳性细菌 需氧革兰阴性细菌
2、 厌氧菌 念珠菌属、曲霉菌等真菌,重症肝炎对抗菌药物代谢的影响,肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢胆汁生成解毒凝血 免疫等均起着非常重要的作用 许多药物经由肝脏生物转化，解毒和清除 肝脏疾病时多种病理改变均可发生 肝细胞受损 胆汁排泄受阻 肝血流量改变 白蛋白量改变药物蛋白结合率改变 至今对肝病时抗菌药的药动学缺乏详细全面了解,肝内药动学,第一期 氧化还原酶或水解酶药物被氧化还原或水解 代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性 第二期 转移酶代谢物与葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱 甘肽等结合，形成可溶解的代谢物 自胆汁或尿中排泄，大多毒性较低 细胞色素P450 是最重要的药物代谢酶 药物代谢可
3、属第一期，也可属第二期，或二期兼有,肝功能受损时药动学改变,肝脏自身代谢和清除能力的降低 药物代谢清除减少 常见于严重的病毒性肝炎伴肝实质明显损害时 肝硬化门脉高压侧支循环的建立 减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用 血清蛋白合成减少 药物游离部分增加 肝硬化大量腹水时细胞外液量增加 药物的分布容积增大，浓度降低 肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿 影响口服药物的吸收,损害部位对代谢的影响,肝小叶，影响明显 病毒性肝炎，酒精性肝炎 门脉区，影响不明显 原发性胆汁性肝硬化的早期,重症肝炎时抗菌药应用总体思路,肝功能减退对该类药物的药动学影响重症肝炎时该类药物对肝脏发生毒性反应的可能性,重症肝炎时抗菌药
4、应用（1）,部分药物表现为清除明显下降，但并无明显毒性反应，故仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药 大环内酯类 除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳糖酸盐等可谨慎使用，按原治疗量或略减量应用 阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者中消除半衰期延长，应严密观察，并减量应用 克拉霉素在中、重度肝功能减退者AUC改变不大，如同时伴肾功能损害则需调整剂量应用 林可酰胺类 林可霉素，报道尚少，但肝病时其清除减少，故亦宜减量使用。 克林霉素： 消除半衰期明显延长，血药浓度升高，应谨慎使用，并需减量给药，必要时予血药浓度监测,重症肝炎时抗菌药物应用（2）,部分药物重症肝炎时宜避免应用 这类药物代谢下降同时导致毒性反应
5、发生 氯霉素 异烟肼、利福平 红霉素酯化物、氨苄西林酯化物 四环素类 磺胺药 两性霉素B 酮康唑和咪康唑,重症肝炎时抗菌药物应用（3）,重症肝病时需减量应用的药物： 美洛西林、阿洛西林和哌拉西林：减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50% 头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南：严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用 头孢哌酮：最大剂量不超过4g/d，合并肾功能不全时最大剂量为12g/d,FQ（氟喹诺酮类） 培氟沙星、氟罗沙星：减量使用 诺氟沙星和环丙沙星：通常可正常剂量使用，重度肝功能减退减量慎用 莫西沙星：在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料
6、氧氟沙星：主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用,肝病时抗菌药物应用（4）,肝功能减退时不需调整剂量的药物： 这类药物主要由肾排泄 AG 青霉素 头孢唑林、头孢他啶 万古霉素 多粘菌素,原发性腹膜炎,又称自发性细菌性腹膜炎(SBP)，可发生于任何年龄肝硬化腹水患者原发性腹膜炎发生率为1030，病死率为5770，但终末期肝硬化患者可达95 易感因素 酒精性肝硬化和腹水患者 坏死后肝硬化 慢性活动性肝炎 急性病毒性肝炎 充血性心力衰竭 转移性恶性肿瘤 系统性红斑狼疮,病原学-1,肝硬化患者，由肠源性细菌所致者约占69%机制：肠道细菌移位 大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌 阳性细菌肺炎链
7、球菌及肠球菌属等亦常见 葡萄球菌少见，约占2%4% 厌氧菌及微需氧菌少见 由需氧菌所致的原发性腹膜炎患者高达75%伴发菌血症，而厌氧菌所致者极少伴发菌血症,病原学-2,%,诊断,原发性腹膜炎的诊断首先须排除原发于腹腔内的感染灶 CT平扫加增强可发现腹腔内病灶 部分病例可能需外科剖腹探查才能确诊 实验室诊断 腹水WBC300/mm3，PMN80% 腹水pH25mg/dl 腹水沉渣革兰染色及细菌培养有助于病原学诊断，但肝硬化腹水患者阴性率达60%80%,治疗原则,由于原发性腹膜炎患者腹水革兰染色通常阴性，所以抗菌治疗通常为经验性治疗，应依据最可能的病原菌选用抗菌药 一旦获知培养和药物敏感结果后，据
8、以调整给药方案 选用的抗菌药应对常见病原菌有效，可在腹水中达到有效浓度，且不良反应少见,抗菌药物治疗,经验治疗 第三代头孢菌素 氨苄西林氨基糖苷类 广谱青霉素（美洛西林、替卡西林、哌拉西林） 碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南） BL-BLI（PIP/TAZ、TC/CL、AM/SB、CPZ/SB） FQ（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 根据细菌培养及药敏结果调整药物,产ESBLs菌株,肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科 ESBLs可灭活所有3rd头孢菌素，尤其是头孢他啶 产ESBLs菌株通常为多重耐药菌株，通常对氨曲南、FQs、AG也耐药 ESBLs可被酶抑制剂
9、如SB、CL和TAZ灭活 治疗 碳青霉烯类；BL/BLI（内酰胺类及酶抑制剂）；头霉素类,产ampC酶菌株,肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌 危险因素 长期住院 先前抗生素治疗 部分治疗后腹膜炎 治疗 碳青霉烯类；头孢吡肟；FQ；AG,治疗反应,如诊断正确，抗菌药物治疗后2448h（？）病情改善并伴腹水白细胞计数显著降低 如缺乏预期的反应或腹水白细胞计数持续升高需考虑其它诊断 抗菌药物疗程为1014日 短疗程（5日）同样有效？ 腹腔内局部用药并无必要 ？,预 防,诺氟沙星400mg qd（200mg tid)或SMZ/TMP 2片qd口服，2w以上 可降低原发
10、性腹膜炎的发生率 并不能提高其生存率,肺部感染,发生率1540 肝性脑病患者因咳嗽反射减弱或消失易发生肺部感染 使用强地松0.3mg/kg/d或等效剂量其他类固醇激素3周者为真菌感染的宿主因素 常见致病菌 铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等GNB 金葡菌等GPC，其中多为MRSA 厌氧菌较为少见,CAP部分病原菌感染的危险因素,PRSP或DRSP 年龄65岁 过去3个月内应用-内酰胺类 酗酒 免疫功能损伤（包括糖皮质激素治疗） 伴发多种疾病 暴露于日托中心的的幼儿 肠道革兰阴性菌 护理院居民 基础心肺疾病 伴发多种疾病 近期抗生素治疗 铜绿假单胞菌 结构性肺病 激素治疗（强的松10mg/
11、d） 近1个月广谱抗生素治疗7d 营养不良,Total 665 subjects enrolled, 11.5% mixed infection mainly atypical pathogenIncidence rate among all the subjects,Liu Youning etc。Chinese Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006；29（1） 3-8,China Adult CAP surveillance data,CAP经验治疗,门诊治疗 先前健康并且3月内未使用抗生素 大环内酯类 多西环素 合并慢性疾病者；免疫抑
12、制疾病或使用免疫抑制剂；3月内使用过抗微生物治疗 呼吸喹诺酮(莫西沙星, 吉米沙星, 或左氧氟沙星750mg) 内酰胺类大环内酯类 在大环内酯类高水平耐药(MIC16g/mL)肺炎链球菌感染率高(25)的地区，没有合并其他疾病的患者考虑选择2推荐的方案,CAP经验治疗,住院治疗（非ICU） 呼吸喹诺酮（FQs） 内酰胺类大环内酯类,CAP经验治疗,住院治疗（ICU） 内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松、或AM/SB） + 阿奇霉素 + 呼吸FQ （青霉素过敏患者，呼吸FQ氨曲南）,医院获得性肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA MRSA,肠杆菌
13、属,肺克，大肠,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,呼吸道标本中分离的常见病原菌,上海市11家医院9389份呼吸道标本资料，2000,4-2001,3,HAP、VAP和HCAP的治疗策略,怀疑HAP、VAP&HCAP,下呼吸道标本培养+镜检,除非临床可疑度低且LRT标本镜检阴性，否则立即开始经验治疗,第2、3天：检查培养结果和评价治疗反应,是否在48-72小时出现改善,无,是,培养（-）,培养（+）,培养（-）,培养（+）,寻找其他病原体 并发症、其他诊断 感染的其他部位,调整抗生素治疗 寻找其他病原体 并发症、其他诊断 感染的其他部位,考虑停止 抗生素,降阶梯治疗 对部分患
14、者 治疗7-8天 重新评价,怀疑HAP、VAP、HACP,是否晚发（5天）,或有MDR病原体的危险因素,HAP的经验治疗,是,否,窄谱 抗生素治疗,针对MDR的 广谱抗生素治疗,侵袭性肺曲霉病,治疗方案 伏立康唑首日6mg/kg 每日2次静脉滴注，而后改为4mg/kg 每日2次静脉滴注或200mg每日2次口服 两性霉素B脂质复合剂 常规两性霉素B快速增加剂量至每日1mg/kg，每日1次静脉滴注。总剂量22.5g 伏立康唑卡泊芬净 替换方案 卡泊芬净首日70mg静脉滴注，而后改为50mg每日1次静脉滴注（肝功能中度异常者剂量减至35mg） 上述方案如反应良好，2-3周后可改为伏立康唑口服,治疗无
15、反应者的评价,病原诊断错误 病原体耐药 细菌、支原体、病毒、真菌,诊断错误 肺不张、肺栓塞 ARDS、肺出血 基础疾病 肿瘤,并发症 肺气肿、肺脓肿 伪膜性肠炎 隐匿性感染、药物热,复杂性尿感病原学,Stamm WE.Urinary tract infections.in Clinical infectious diseases. Oxford University press,1999,649-659,院内尿感病原学,导尿管相关尿感病原学,Stamm WE.Urinary tract infections.in Clinical infectious diseases. Oxford Uni
16、versity press,1999,649-659,尿路感染分类及诊断标准 Clin Infect Dis 1992,15:S216,复杂性尿路感染,首要治疗为去除复杂因素 门诊治疗适用于无恶心、呕吐的轻中度感染，口服氟喹诺酮类，SMZco适用于敏感菌所致感染，疗程1014天 住院治疗 适用于重度感染或/和尿脓毒症者 静滴氨苄西林庆大霉素、PIP/TAZ、头孢曲松、氨曲南、亚胺培南或美罗培南 亦可选用FQ静脉给药 热退后序贯继以SMZco、或FQ口服剂 GPC感染患者如青霉素过敏，可选第一代头孢菌素，必要时予以万古霉素 总疗程1421天，至少1014日,急性胆囊炎,通常为需氧菌与厌氧菌混合感
17、染 肠道革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属和肠球菌属 厌氧菌，包括拟杆菌属、梭菌属及梭杆菌属，以拟杆菌属多见，约为80%90%，其中尤以脆弱拟杆菌为主,病原菌,抗菌药物治疗,经验治疗 抗假单胞菌青霉素类+甲硝唑 氨苄西林+庆大霉素+甲硝唑 碳青霉烯类 BL-BLI 可选3rd头孢+甲硝唑或克林霉素 氨曲南+克林霉素获知培养及药敏结果后，调整为更具针对性的方案,感染性腹泻,病原学 病毒：轮状病毒、（类）诺瓦克病毒、腺病毒、杯状病毒、星状病毒、肠道冠状病毒、细小病毒 细菌：志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、致病性E.coli、梭菌、金葡菌、耶尔森菌、艰难
18、梭菌、气单胞菌 寄生虫：溶组织阿米巴、贾第鞭毛虫、结肠纤毛虫、隐孢子虫、贝氏压孢子球虫、弓形虫 真菌：念珠菌属、曲霉、毛霉,诊断处理思路,治疗原则,适当补充液体及电解质是治疗的关键 根据病情严重程度，并结合病原学检查选用适当的抗菌药物 病毒性腹泻大都为自限性，无特效抗生素治疗，以对症处理为主 菌痢应用抗菌药并不影响其结果。因此轻症不必用抗生素，较重病例可短程用药 霍乱应用抗菌药可减少粪量、缩短病程和排菌时间 沙门菌感染无并发症的胃肠炎型不必应用抗菌药，胃肠外感染应全身应用抗菌药,感染性腹泻经验治疗,轻度(3次/d,症轻)、中度(4次/d,可有全身症状) 病原体：细菌、病毒、寄生虫 经验治疗：予
19、以对症处理，不需应用抗生素重度(6次/d,发热、里急后重、脓血便) 病原体：志贺菌属、沙门菌属、空肠弯曲菌、大肠O157:H7、艰难梭菌、阿米巴、伤寒杆菌 首选：氟喹诺酮类35d 替换：SMZco35d,BSI Microbiology,SCOPE,1995-2001,N=23,655,Shanghai,1995-2001 n=4006,SCOPE,1995-2001 n=23,655,诊断,确诊败血症有赖于血培养阳性 血培养分离出常见的皮肤寄殖菌（如CNS、微球菌、杆菌、棒状杆菌及丙酸杆菌）一般为污染 下列情况具有意义 留置静脉导管患者单次或多次培养阳性 未留置静脉导管患者多次培养阳性 患者
20、有明显脓毒症表现 除导管外无其他明显脓毒症原因,解释血培养“阳性”结果,败血症: 不太可能 不肯定 很可能,金葡菌 肺炎链球菌 肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 白色念珠菌,棒状杆菌属 非-炭疽杆菌 痤疮丙酸杆菌,凝固酶阴性葡萄球菌,治疗原则,及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取血液及其他相关标本送培养，并尽早开始抗菌药物的经验治疗 获病原菌后进行药敏试验，按药敏试验结果调整用药。 抗菌药物可单用，亦可联合用药，但在铜绿假单胞菌、肠球菌等败血症时需联合用药 疗程一般需用药至体温恢复正常后710天，有迁徙病灶者需更长，直至病灶消失 必要时尚需配合外科引流或扩创等措施。 治疗初始阶段需静脉给药
21、，以保证疗效；病情稳定后可改为口服或肌注,治疗BSI的注意事项,血培养阳性患者应依据药敏结果予以针对性抗菌药物治疗 获取细菌培养及药敏报告后24h内应重新评估所选的抗菌药是否恰当 若合并脑膜炎时，需选用可透过血脑屏障的抗菌药 患者不宜应用有过敏反应及其它严重ADR的药物 治疗MDR感染需联合用药或未包括在药敏报告中的药物 如选用药敏报告中的药物为常规用药，必要时需加作所需药物的敏感试验 部分BSI需联合用药，但不能作为常规 少数情况下，药敏结果无临床相关性 MRSA需报告对所有内酰胺类耐药，无论体外药敏结果如何,经验治疗,成人危及生命的败血症 如无明显感染灶，则抗菌药物治疗需覆盖需氧GNB、G
22、PC和其它病原菌 经验治疗宜选用碳青霉烯类，亦可选用APAG联合3rd、4th头孢或PIP/TAZ或TC/CL 如疑为MRSA加用万古霉素，如怀疑为VRE加用利奈唑胺或奎奴普汀/达福普汀,经验治疗,在上述方案的基础上加用万古霉素 临床上怀疑严重的导管相关感染（如菌血症、蜂窝织炎）； 已知PRSP或MRSA寄殖； 血培养结果为GPC，不必等待最终鉴定和药敏试验结果；或 低血压或其他心血管损害的证据。,静脉导管相关败血症,病原菌 典型 金葡菌和表皮葡萄球菌 少见 洋葱伯克霍尔德菌、聚团肠杆菌、阴沟肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、粘质沙雷菌、念珠菌属、铜绿假单胞菌、柠檬酸杆菌、杰氏棒状杆菌等 感染途径 导管连接处污染和导管穿刺部位污染,静脉导管相关败血症,临床表现及诊断 发热 插管部位局限性静脉炎或炎症 缺乏导致菌血症的其他原因 脓毒症发生于非菌血症高危人群 插管动脉远端发生局限性栓塞 血源性念珠菌眼内炎发生于接受全胃肠外营养的患者 导管尖端半定量细菌培养15cfu “适当”抗菌药物治疗对脓毒症效果不明显 拔出导管后发热等病情缓解,静脉导管相关BSI,治疗 常见病原菌为金葡菌和表葡菌及其他CNS 选用 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 替换 利奈唑胺,谢谢！,
