1、第六章,南方医科大学药学院 刘薇,半固体制剂,半固体制剂,半固体制剂共同特点是：能在较长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，主要用于局部疾病的治疗。如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等 这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织 一般并不期望产生全身性作用,亚微粒乳剂载体系统,概 述,第一节,软膏剂（ointments）:系指药物与适宜基质混合制成的均匀的具有一定稠度的半固体外用制剂。组成：药物基质,特 点,热敏性：反映遇热熔化而流动触变性: 反映施加外力时粘度降低， 静止时粘度升高，不利于流动。,软膏剂的类型,按分散系统可分为三类:溶液型混悬型乳剂型（乳膏剂）,按基质的性质和特殊用途分：
2、油膏剂乳膏剂（霜剂）凝胶剂（Gels）糊 剂(25%以上固体粉末）眼膏剂,糊剂,糊剂（pasta）：指大量的固体粉末均匀的分散在适宜的基质中所制成的外用制剂。主要用作保护剂。分为脂肪性和凝胶性，固体粉末的量以脂肪性为少些。,处方前研究,活性成分和附加剂的稳定性 流变性、稠度、黏性和挤出性能 水分及其它挥发性成分的损失 均匀性、分散相的颗粒大小及粒度分布、涂展性等 pH值微生物,软膏剂的质量要求应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。性质稳定，无酸败、变质等现象。无刺激性、过敏性及其它不良反应。用于创面的软膏剂还应无菌。遮光密闭保存,第二节,软膏剂的基质,基质
3、(bases):是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。,理想软膏剂基质,性质稳定无刺激性和过敏性稠度适宜，容易涂布具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物。具有良好的释药性。易于清洗，不污染皮肤和衣物等。,常用的基质主要有：,油脂性基质 乳剂型基质 亲水或水溶性基质,一、油脂性基质,一大类强疏水性物质。 特点：润滑、无刺激性涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护、软化作用不易长菌适用于表皮增厚、角化、龟裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期,缺点：油腻性及疏水性大药物释放性能差不易用水洗涤不适用于有渗出液的皮肤损
4、伤，主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。,烃类凡士林（软石蜡）石蜡与液状石蜡类脂类羊毛脂蜂蜡与鲸蜡二甲基硅油,油脂性基质,1烃类 系从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。,凡士林（软石蜡）,性质：熔点3860，无嗅无刺激、不酸败、性质稳定。 适用： 遇水不稳定的药物 优点：有适宜的粘稠度和涂展性，可单独用作基质。 缺点：油脂性大，吸水性差，不适宜急性而且有多量渗出液的患处。,石蜡(paraffin)与 液状石蜡(liquid paraffin),石蜡：固体，熔程为50-65 液体石蜡：液体饱和烃，能与多数脂肪油或挥发油混合。最宜用于调节凡士林基质的稠度。,2、类 脂
5、 类,系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物化学性质稳定，具有一定表面活性作用而具有一定的吸水性多与其它油脂性基质合用,羊毛脂,性质：淡棕黄色粘稠半固体，熔点3642，吸水性强，可吸收约2倍其重量的水分，形成WO型乳剂基质。 用途：凡士林+羊毛脂 改善凡士林的吸水性与渗透性。,蜂蜡与鲸蜡,性质：有较强的润滑性，较弱的吸水性，含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂。用途：常用于增加基质的稠度。,二甲基硅油(dimethicone): 性质：无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，在应用温度范围内粘度变化极小。有优良的疏水性和较小的表面张力，润滑作用好且易
6、于涂布，对皮肤无刺激。 用途：常用于乳膏中作润滑剂，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。,二、乳剂型基质,组成：水相油相乳化剂 适用：急、慢性、无渗出液的皮肤损伤和搔痒症。 忌用：糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。,乳剂型基质分类(依据乳化剂性质决定）：W/O型：冷霜O/W型：雪花膏,O/W型较W/O型基质中药物的释放和透皮吸收较快。当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病时，其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。O/W型基质常需加入防腐剂，保湿剂，遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。,特点：,肥皂类,乳剂型基质常用的乳化剂,一价皂,多价皂,脂肪醇硫酸(酯)钠类,高级脂肪酸及多元醇酯类,十
7、六醇及十八醇,硬脂酸甘油酯,脂肪酸山梨坦聚山梨酯类,聚氧乙烯醚的衍生物类,平平加O,乳化剂OP,十二烷基硫酸酯钠,肥皂类 1、一价皂 特点：O/W型乳剂基质用于皮肤不显油腻感。 缺点：易被酸、碱、 Ca2、Mg2或其他电解质破坏，忌与阳离子药物配伍。制备乳剂基质的水不宜用硬水。,含有机铵皂的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 100g 蓖麻油 (调节稠度) 100g 液体石蜡(调节稠度) 100g 三乙醇胺 8g 甘油(保湿剂) 40g 羟苯乙酯(防腐剂) 0.8g 蒸馏水 452g,2.多价皂,Ca2、Mg2 、Al3的氧化物脂肪酸 特点：在水中解离度小，亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。 HL
8、B6， 形成W/O基质。易形成，稳定性高。,含多价皂的乳剂型基质,处方 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡(调节稠度) 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝(乳化剂) 10g 氢氧化钙 1g 羟苯乙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水 401.5g,脂肪醇硫酸(酯)钠类,常用的有十二烷基硫酸(酯)钠 。 性质：阴离子表面活性剂，常用量0.52%，适宜pH67，不应8。阳离子表面活性剂作用形成沉淀失效，加入1.52%氯化钠使之丧失乳化作用。 配伍：常与其他W/O型乳化剂合用。,含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：,处方硬脂醇 220g 十二烷基硫酸钠 15g
9、白凡士林 250g 羟苯甲酯 (防腐剂） 0.25g 羟苯丙酯 （同上） 1.0g 丙二醇 （保湿剂） 120g 蒸馏水加至 1000g,高级脂肪酸及多元醇酯类,1.十六醇及十八醇(弱乳化剂） 十六醇（鲸蜡醇）：熔点45-50十八醇（硬脂醇）：熔点56-60。均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。,2.硬脂酸甘油酯 性质：较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑。 用途：用作乳剂基质的稳定剂或增稠剂，并使产品润滑。,含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质,处方硬脂酸甘油酯 35g 硬脂酸 120g 白
10、凡士林 10g 羊毛脂 50g 三乙醇胺 4ml 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,3、脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类,非离子型表面活性剂 司盘类：HLB值4.3-8.6，W/O型乳化剂。 吐温类：HLB值在10.5-16.7，O/W型乳化剂。 用途：均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。,含聚山梨酯类的乳剂型基,处方硬脂酸 60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 甘油 100g 山梨酸 2g 蒸馏水加至 1000g,含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质,处方单硬脂酸甘油酯 120g 蜂蜡 50g 石蜡 50
11、g 白凡士林 50g 液状石蜡 250g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯80 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,聚氧乙烯醚的衍生物类,1、平平加O(perrgol O) 非离子型表面型活性剂 HLB值为15.9，O/W型乳化剂，良好的乳化性能。 用途：单用不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。,含平平加O的乳化型基质,处方平平加O 25-40g 十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至1000g,2、乳化剂OP 非离子O/W型乳化剂，可溶于水，常与其他乳化剂合
12、用。 耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定。 不宜与羟基类化合物，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。,含乳化剂OP的乳剂型基质,处方 硬脂酸 114g 蓖麻油 100g 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8ml 乳化剂OP 3ml 羟苯乙酯 1g 甘油 160ml 蒸馏水 500ml,三、水溶性基质,特点：释放药物较快，无油腻感，易涂展，能吸收组织渗出物。耐高温，不易霉败。用途：用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的吸收和促进干燥。缺点：润滑作用差，有较强的吸水性，对皮肤有刺激感。,含聚乙二醇的水溶性基质,处方聚乙二醇3350 400g 聚乙二醇400 600g 制法将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至6
13、5，搅拌至冷凝，即得。 若需较硬基质，则可取等量混合后制备。,第三节,软膏剂的附加剂,在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧剂、防腐剂等。,抗氧剂,抗氧剂,还原剂,抗氧剂的辅助剂,防腐剂,抗氧剂 主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 常用的抗氧剂分为三种： 抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应（VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚和丁羟基甲苯)等。,还原剂，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应（抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐）。,抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用（枸橼酸、酒石酸、EDTA
14、和巯基二丙酸）。,防腐剂,1、抑菌剂的要求： 和处方中组成药物没有配伍禁忌； 有热稳定性； 在较长的贮藏时间及使用环境中稳定对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。,2、软膏剂中常用的抑菌剂,醇类，使用浓度7%。 如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇。 酸类，使用浓度0.10.2%。 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 芳香酸类，使用浓度0.0010.002%。 如茴香醚、香茅醛、丁子香酚、香兰酸酯。,第四节,软膏剂的制备及举例,软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。 研磨法 溶液型或混悬型软膏熔融法 溶
15、液型或混悬型软膏 乳化法 乳剂型软膏,制备软膏的基本要求：必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。,一、制备方法及设备,1、研磨法 半固体药物粉末药物部分基质 细腻糊状再递加其余基质，检查无颗粒感觉为止。,2、熔融法,大量制备或熔点较高的基质,基质,过滤,熔化,药物,搅匀,冷凝,3、乳化法,见版书,三、举例,1、水杨酸乳膏 处方水杨酸 50g 硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 100g 白凡士林 120g 液状石蜡 100g 甘油 120g 十二烷基硫酸钠 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 480ml,制法 将水杨酸研细后通过60目筛，备
16、用。 取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至90，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。 本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位,处方举例,2.复方水杨酸软膏 水杨酸（九号粉） 6g 苯甲酸（九号粉） 12g 羊毛脂 5g 凡士林 77g,处方举例,3.樟脑软膏 樟脑 10g 羊毛脂 30g 凡士林 60g,处方举例,4.雪花膏的制备 硬脂酸 19g 碳酸钠 0.7g 甘油 5g 蒸馏水 76ml,第五节,软膏剂的质量检查,软
17、膏剂的质量检查主要包括：药物的含量物理性质的检测刺激性稳定性药物释放度及吸收的测定,一、主药含量测定,软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。,含量测定,二、物理性质的检测,1、熔程 以接近凡士林的熔程为宜。,显微熔点仪,2、粘度和流变性测定 流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质。,锥入度仪,三、刺激性,软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。 药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行
18、酸碱度处理，使软膏的酸碱度近似中性。,四、稳定性,根据中国药典2000 年版二部有关稳定性的规定，软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、含量测、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求。,五、药物释放度及吸收的测定方法,1、体外试验法 离体皮肤法 凝胶扩散法 半透膜扩散法 微生物法等 2、体内试验法 3、释放度检查法,小 结：,掌握软膏剂的概念和质量要求。 掌握软膏剂的常用基质、制备方法、质量评价。,栓 剂,南方医科大学药学院,教学内容,第一节 概述 第二节 栓剂的处方组成 第三节 栓剂的制备及处方举例 第四节 栓剂的治疗作用及临床应用 第五节
19、 栓剂的质量评价,栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质混合制成、专供腔道给药的一种固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于体液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。,起局部作用:如起滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用。 起全身作用:如起镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用。 所以栓剂给药除治疗局部疾病外，也是起全身作用的重要途径之一。,按其作用分类：,按其应用部位分类：,肛门栓，其形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易压入直肠内。 阴道栓，亦称阴道弹剂，其形状有球形、卵形、鸭嘴形等，其
20、中以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大。,肛门栓外形,阴道栓外形,栓剂给药的特点,可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效；不受胃肠PH或酶的影响；可避免药物对胃肠粘腹的刺激；对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂；不能口服的药物可制成此类栓剂,PS:,栓剂的治疗作用及 临床应用,局部作用：收敛、杀菌、润滑、局麻等全身作用吸收途径: 两条途径,药物吸收途径,栓剂直肠给药后的吸收途径有两条：通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环；通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔大静脉,绕过肝脏而进入大循环。,避免肝脏首过效应的给药方式：塞入肛门约2cm处，药物经直肠中、
21、下静脉和肛管静脉进入血液大循环。,一、全身作用的栓剂,要求迅速释放药物，特别是解热镇痛药物宜迅速释放、吸收。 应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。,二、局部作用的栓剂,只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择融化、或溶解、释药速度慢的栓剂基质 水溶性基质栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。 局部作用通常在半小时内开始，要持续约4h。,栓剂给药的主要缺点,使用不如口服方便 栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高 生产效率低,第二节,栓剂的处方组成,一、药物,栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。 供制栓
22、剂用的固体药物,除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。 根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。,硬度, 在体温下易软化、融化， 具有湿润和乳化能力，水值较高 对粘膜”三无“刺激、毒性、过敏性； 性质稳定，不影响测定 不因晶形的转化而影响栓剂的成型； 酸值、碘值、皂化值、熔点与凝固点差距 适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于 脱模。,二、基质,基质分类,油溶性基质可可豆脂半合成或全合成脂肪酸甘油酯水溶性基质甘油明胶PEG聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类,1.油脂性基质,可可豆脂（cocoa butter）：白色或淡黄色、脆性蜡状固体脂肪。 熔点2934，1012脆而容
23、易粉碎 目前仍然是较理想的基质，我国生产很少无刺激性，能与多种药物配伍而不发生禁忌,半合成脂肪酸甘油酯,称半合成脂肪酸酯。化学性质稳定，成形性能好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败。为目前取代天然油脂的较理想的栓剂基质。,2.水溶性和亲水性基质,甘油明胶（gelatin glecerin）水、明胶、甘油（10：20：70）组成优点：有弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久。,聚乙二醇为难溶性药物的常用载体。于体温不熔化，能缓缓溶于体液中而释放药物。吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。 PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水
24、杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。,三、添加剂,硬化剂 增稠剂 乳化剂 吸收促进剂 着色剂 抗氧剂 防腐剂,吸收促进剂,起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂能促进药物被直肠粘膜吸收的物质。 常用的吸收促进剂有表面活性剂 Azone（月桂氮卓酮）此外尚有氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物。,第三节,栓剂的制备方法及设备,1.冷压法 （cold compression method）此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂。栓剂一致、美观。,2.热熔法（f
25、usion method）,润滑剂：脂肪性基质：软肥皂、甘油、95乙醇水溶性基质：液状石蜡 植物油,置换价,药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价G：纯基质平均栓重； M：含药栓的平均重量； W：每个栓剂的平均含药重量,测定方法,用测定的置换价可计算出制备这种含药栓需要基质的重量x：y处方中药物的剂量 n拟制备栓剂的枚数,包装材料和贮藏,栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互相粘连，避免受压。 置于干燥阴凉处30以下贮存；而甘油明胶栓及PEG栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、变形、变质等。,栓剂灌装压杆机,栓剂联动生产线,第五节,栓剂的质量评价,一般质量要求： 药物与基质应混合均匀； 外形光滑完整； 塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用； 应有适宜的硬度等。,1、重量差异,2、融变时限 3、药物溶出速度和吸收速度试验 4、稳定性试验 5、刺激性试验,小结,掌握栓剂的概念、作用特点与质量 要求；栓剂基质的类型； 掌握热熔法制备栓剂的过程以及置换值的意义； 了解栓剂的质量检查内容。,
