1、1、概念：生物活性物质（激素、神经递质和细胞因子等）通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程，亦即信号从细胞外转入细胞内的过程。通常所说的信号转导是指跨膜信号转导。2、主要通路：受体是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，如分布于细胞膜中的受体称为膜受体。配体是凡能与受体发生特异性结合的活性物质。根据所介导的配体和受体的不同，信号转导可通过两类方式进行。我们主要介绍的一类是：水溶性配体或物理信号先作用于膜受体，再依次经跨膜的和细胞内的信号转导机制产生效应。依据膜受体特性的不同，主要有离子通道型受体、G蛋白耦连受体、酶联型受体和招募型受体介导的信号转导。不同的信号转导通路间具有相互的
2、联系和作用, 形成极其复杂的网络, 主要包括物理信号、化学信号和生物信号。（1）离子通道型受体介导的信号转导按门控特性区分的离子通道实际上是由配体结合部位和离子通道两部分所组成，故也可称为离子通道型受体 。离子通道型受体因其本身就是离子通道，当配体与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对特定离子的通透性增加，从而引起细胞膜电位的改变，表现出路径简单和速度快的特点。（2）G 蛋白耦连受体受体介导的信号转导G蛋白耦连受体受体介导的信号转导所涉及的信号分子包括多种信号蛋白和第二信使，信号蛋白主要包括G蛋白耦连受体、 G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等。第二信使是指细胞外刺激信号, 如生长因子等与受体结合后
3、, 在细胞内产生的具有生物活性的一些小分子化学物质, 主要包括cAMP、环鸟苷酸( cyc lic guaninem onophosphate, cGMP)、二酰基甘油( d iacy lg ly ce to ,l DAG )、肌醇三磷酸( inosifo l tr iphosphate, IP3) 和Ca2+ 等。G蛋白耦连受体( G pro te in- coupledreceptors, GPCRs), 又称为7A螺旋跨膜蛋白受体( sevenAhelices transm embrane segm ent receptors), 是体内最大的蛋白质超家族, 迄今这类受体的数目已有近2
4、000 种不同的GPCRs是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体。,。GPCRs 因能结合和调节G 蛋白活性而得名。GPCRs的配体多种多样, 包括生物胺、肽类、糖蛋白、核苷酸、离子和蛋白酶等。各种光、嗅、味的信号分子也由GPCRs介导。大多数GPCRs, 通过G蛋白调节细胞内信号传递, 如刺激或抑制腺苷酸环化酶( adenylate cyclase, AC ) 活化磷脂酶( activa ted phospholipase)活性, 调节钾及钙离子通道的活性。G 蛋白（英语：G Protein）是指鸟苷酸结合蛋白的简称。它含有一个鸟
5、苷酸结合结构域，由 、 三个亚基组成。激活状态下的 G 蛋白可以激活 腺苷酸环化酶系统（AC 系统）产生第二信使 cAMP，从而产生进一步的生物学效应。3、信号转导与人类疾病细胞的信号转导是机体生命活动中的生理功能调节的基础。细胞信号转导和疾病关系的研究是当前生命科学研究的一个热点, 随着研究的不断深入, 不仅阐明了多种遣传疾病的发生机制, 而且证实了许多危重病, 如炎症、感染、心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等的发病与信号转导异常有着密切的关系。如霍乱或百日咳的发生是由于导致 G 蛋白功能异常所导致, 重症肌无力是由于乙酰胆碱受体缺乏所引起, 蛋白激酶 C( PKC) 的活性变化与高血压、哮喘
6、、自身免疫性疾病相关。现在已经证明癌症的发生也是由于信号途径的异常所致, 许多癌基因如src、erb、ras 等以及抑癌基因如p53、Rb 等都是细胞信号转导中的成分, 它们的本质是受体、激酶、转录因子等。正是由于它们的功能变异而导致癌症的发生。Ras基因是被克隆分离的第一个人类癌基因。多种刺激细胞中普遍表达。Ras蛋白是沟通受体与胞浆内激酶联系的枢纽。当小分子量G 蛋白及其基因发生突变, 就会引起疾病的发生。例如, Ras就是一种参与肿瘤发生的G 蛋白, 当G 蛋白发生持续性特异性突变时就会引起细胞癌变。在结肠和直肠癌发生中, Ras癌基因激活的发生频率明显较其他基因高, 这一现象具有重要的
7、临床意义。继发性受体病已知许多因素可以调节受体的含量和结合力,包括配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下, 通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变, 例如心衰与震颤麻痹( 巴金森氏病) 等。心衰心肌上存在着受体A1、A2、B1、B2, 当各种原因引起心功能不全时, 由于交感神经活动代偿性加强, 血浆去甲肾上腺素浓度增加, 可使心肌细胞上的B1 受体减少至50 % 以下,B2 受体数量变化不大, 但对配体的敏感性下降, 抑制心肌收缩力, 在心功能不全早期可减轻心肌损伤, 但也是促进心衰发展的因素。震颤麻痹( 巴金森氏病)多巴胺是一种神经递质,
8、在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺( DA) 神经元变性达80 %时可出现震颤麻痹。此时, 纹状体DA 含量减少, 作为反向调节, 可使突触后膜D2 受体(DA 受体的亚型) 密度明显增高, 可比正常人高50 % - 100 %。受体密度增加, 使突触后膜对DA 的敏感性增加, 病人出现不能运动、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状, 可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。老年性痴呆( Alzheimer. disease, AD)已有证据显示, 神经组织糖代谢紊乱、氧化应激、前糖终产物( Advanced glycation endproducts,AGEs) 的形成, 以及它们之间的恶性循环
9、是AD 发病的重要因素, AGEs 相关蛋白是生物老化的普遍现象 , 然而, 它并不仅仅是一个衰老的标志, 更重要的在于它对组织和细胞产生不利的生物学效应 , AGEs可以激活细胞内的信号转导通路, 导致细胞素和自由基产物的上调, 氧化应激多途径的介入 , 引起细胞损伤 。AD 的组织病理和生化的特征性标志是B-淀粉样肽(A B) , 研究证明:A B与细胞内信号转导有直接关系, 在大鼠脑老化研究中发现, 老龄大鼠神经组织中蛋白激酶C( PKC) 的作用十分重要, 许多长效和短效的功能如离子通道改变、受体脱敏、神经介质释放、突触效率等均有PKC 的参与, 并且发现镶嵌蛋白( Anchoring
10、 proteins) 可以介导PKC 的亚细胞定位,活化的激酶C 受体( RACK1) 也参与PKC 介导的老年大鼠脑组织信号转导过程G 蛋白异常与疾病霍乱霍乱弧菌分泌的外毒素( 霍乱毒素) , 有选择性地催化GsA亚基上的精氨酸201 核糖化, 使GPT 酶活性丧失, 不能将GTP 水解成GDP, 从而使GsA处于不可逆激活状态, 并不断刺激AC 生成cAMP, 胞浆中的cAMP 含量可增加至正常的100 倍以上, 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变, 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔, 引起严重腹泻和脱水。4、研究和设计以细胞信号转导通路为靶的药物和疾病治疗方法, 已经成为临床医学和药物产业的
11、新领域。根据的癌症的研究发现信号通路中的蛋白激酶功能异常升高, 因此蛋白激酶也就成为肿瘤治疗的重要靶位点, 美国FDA 批准的药物imat inib( 商品名Gleevec) 就是一种蛋白激酶抑制剂, 它在治疗慢性粒细胞白血病方面具有十分明显的效果。 T ra s tu z u m ab (群司珠单抗; 又称 Heceptine , 赫赛汀) 是受体型酪氨酸激酶(re e e p to r tyro s ine kin as e ,R T K )H E RZ 的单克隆抗体, 于 19 9 8 年被 FD A 批准用于治疗乳腺癌, 是新一代抗肿瘤药物的主要代表。 T ra st uz u m ab 与 R T K 的细胞外域结合, 可诱导受体内化, 引起 H E RZ 下调, 使细胞周期阻滞、使与抗体依赖的细胞毒性作用受抑制 。同时,Tra st uz u m ab 还可经受体作用阻滞 H E RZ 的过度活化。临床试验显示,T ra st uz u m ab 对受过与未受过治疗的转移性乳腺癌患者均有很好的疗效。与单独应用普通化疗药相比, 联合应用 Tras tuz u m ab 可使 H E RZ 过表达患者的生存期显著延长.。
