1、ICS 11- 040 01c 30中华人民共和国国家标准GB/T 16886 7-2001idt ISO 10993-7 ,1995医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烧灭菌残留量Biological evaluation of medical devices Part 7,Ethylene oxide sterilization residuals2001- 09-24发布中华人民共和国国家质量监督检验检捷总局2002- 02 -01实施发布GRIT 16886 7-2001ISO前言ISO(国际标准化组织)是由个各国标准化团体口SO成员团体组成的世界性的联合告.制定国际标准的工作通常由IS
2、O的技本委员会完成，各成员团体若对某技术委员舍己确立的标准项目感兴趣，均有权垂加该垂员会的工作.与I皿保持联罩的各国际组织官方或非官方的也可垂直目有关工作.在电工技幸标准化方面ISO与国际电工整员会。ECI保持密切合作关系.由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体衰快，国际标准需取得至少75%垂加茬决的成员团体的同意才能正式通过.国际标准ISO10993-7是由ISO/TC194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的.ISO10993的屈、题目是医疗器械生物学评价.由下列部分组成z第1部分z评价与试验:第2部分动物保护要求第3部分z遗传毒性、致癌性相生殖毒性试验第4部分。与血
3、液相互作用试验选择第5部分z细胞毒性试验体外法第6部分。植入后局部反应试验第7部分。再氧乙皖灭菌残留量第9部分z与生物学试验有关的材料降解技术报告1第0部分，剌激与致敬试验第11部分s圭身毒性试验第12部分z样品制岳与标准样品第13部分z罪告物降解产物的定性与定量第14部分。陶盟制品降解产物的定性与定量第15部分z盘属与合盘降解产物的定性与定量第16部分e降解产物和可沥滤物毒性动力学研究设计第17部分z工业化页菌的医疗器幢戊二酸和甲醒残留量本标准的附录A和附录B为标准的附最，附录C、附录D和附录E仅供垂考.且GB/T 16BB6.7 2001目次嗣言“ . . ISO前言 . . . E引言
4、范围.123定且4要求4. I424.34. 3. 14.3.24.3.3“. 3. 44.44. 4. I4.4. 24.4.34.4.44.4.51.4.6引用标准 .22222333334.- . . . . . . . .且则.器械的分费允许限量持久接触器耐民期接触器械短期接触器械- ., - ,-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .特妹情况EO和ECH残留量的测定. . . .安全考虑残国量的测定“ . . . . . . . . . . . . 产品抽样样品/液体比率浸提时间和条件 4产品浸提4.4.
5、7散据分析与解释5产品放行 . . . . .5. I无扩散曲线散据的产品放行5.2用残留量扩散曲线的产品放行程序附录A(标准的附JF:)附最B(标准的附录附最C(提示的附录附录D(提示的附录附录E(提示的附是)气相色谱评价 . . . . . . . . . . .气相色谱测定EO和ECH. . . . . .影响产品残留量的因素测定EO残留量的浸提矗件Z且明4667780899I111GRIT16阅6-7-21前言GB/T16886的本部#等同乖用国际标准IS(】10993-7，199SC医疗器幢生物学评价一一第7部分=环氧乙烧页菌残留量I.本部分的附景A租附景B为标准的附量，酣景C、耐最
6、D和附量E均为畏示的附革.本部分由国东药晶监督管理局提出.2挥部卦囱全国医疗嚣械生物学评价挥准化技术垂员会归口.本部分起草单位，国草药品监督管理局济南医疗器械厦量监督撞验中止.本部分主要起草人g施燕平、事冬宜、回青.来雪涛.GH/T167-21引言用环氧己统气体对医疗产品进行页菌，其确认和常规监测的质量体革要求已囱TC198制定了国际标准.关于医疗器械的生街学试验、试验选择和器械分类的各国际标准则由lSO/TCI94制定.有关环.z.烧和其他页菌过程残固量的特睛要求也是ISO/TCI94的工作范围，其他的国际标准叙述了对具体产品生物试验的特雕要事.当确定环量乙烧对医疗棉械页菌的适宜性时.重要的
7、是应确保环氧乙院和2-扭乙醇的残圄量对正常使用此产品的患者造成的危事最小.环氧乙键盘产生-定程度的生物反应.在制定本标准的过程中.对包括剌激、据盲损害、人和动物体内的致费置和致瘟性、动物体内的生瘟反应等在内的反应都给于了考虑，同样也考虑到各氯乙醇租乙二蹲的有害反应.实际上对大多数器械而言，环氧己统制2-11Z.碎的接触量明显低于在本标准中规定的最大数值.产品的开置和设计应考虑选择告适的材斟和王菌过程，以使残留置降至最低.本标准中的要求不在GRIT 16886.1所述各医疗器械的生物试验要求的范围之内.生物试验要串连同环氧己信灭菌残圄量限量一起，方能证明经耳氧己烧页菌的器械是否可用.E中华人民共
8、和国国家标准医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙炕灭菌残留量Biological evaluation oC medicaldevic回Part 7 :Ethylene oxide sterilization residualsGRIT 16886.7-2001;dt ISO 10993-7, 19951范围本标准规定了经环氧乙烧页菌的医疗器械单位产品上环氧己烧(EO)和2扭乙醇(ECH)残留量的允许极限、环氧己烧且2氧乙酶的测量方法以及确定器械是否可以放行的方法.本标准提示的附录中还给出了其他背景贤科和指南.本标准不包括那些不与患者接触的经环氧乙烧灭菌的器械(如，体外悻断器械h2引用标准下列标
9、准所包吉的矗立，通过在本标准中引用而构成为本标准的矗立.本标准出版时，所示版本均为有效.所有标准都会被悻订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性.GB/T 16886.1-2001医疗器械生物学评价第l部分2评价与试验GB/T 16886.3 1997医疗糯械生物学评价第3部卦遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GB/T16886.10-2000医疗器械生物学评价第10部分z刺撒和致敏试验3定义本标准使用GB/T16886.1给出的定义和下列定义.3. 1模拟使用浸提法simulated-use extraction按照本标准要求，模拟产品使用的过程，用水来提取残圄物质，以此评价患者或
10、使用者在日常使用器械过程中所接触到的残圄量.注1对于分析实验室验证的重点是.须证明采用的模拟使用漫提法是在翻翻使用是严格的条件下进行的.用模拟法提取产品.是假设器械按最严格的接触时间分笑，并考虑所撞触的组织和温度.3. 2极限授提法exhavstive extraction浸提到下次浸提中的EO或ECH的量不足第次提提测得值的10%。或提提到测得的罩积残留量无明显增加见Ell.注2，对残留量完全回收是不可能的，所以用以上披限疫!I!法的定义.4要求注3在本标准提示附桑中绘出丁确定极限值的信息和其他使用本标准的背景信息.4. 1总则本章规定了医疗器械灭菌后单位产品上环氧乙院(EO)的最大允许残留
11、量.以及当发现用EO进行灭菌的医疗器械存在2氯乙醇(ECH)时，ECH的最大允许残留量.中华人民共和国国草质量监督检验幢擅单局2001-09-24批准2002-02-01实施1GRIT 16886 7-2001没有规定乙二醇(EG)的接触量限度，因为风险评价囊明.当接本标准的要求控制EO时，不太可能存有显著生物学罪响的EG残圄量(见Ell.本际准的要求不包括在GRIT16886.I中规定的生物试验要求。时用EO灭菌的器械，应特别注意GB/T 16886.1和Gil/T16886.10.GB/T16886.1中所有适用的要求都应考虑到各种类型的医疗器械放行时EO残留量的水平.器械生物学评价的结果
12、，会导致呆用比在4.3中所规定的更为严格的限度(4.3中规定的极限是为防止圭身反应所设定的例如，所有的器械应考虑剌激反应，尤其是小器械(见E2)。本标准小考虑急性局部且应，因为这方面的数据还不克分.但对小器髓，要注意特别出现这种反应的可能性和EO在单位表面积上的浓度。42器械的分类在确定E疗器械所允许膏放给患者的EO和ECH的最大日剂量时，器械应按接触时间进行分类.按照GB/T16886-2004.2，有以下三种作用英型。，)短期接触-IX或多次使用、接触据械平超Ii24 h.b)ii:期接触，-IX或多IX使用、接触据械超过24h.但不跑过30doc)持久接触一性、多眈或长期使用、接触器械超
13、过30d.注4，如果材料或器械兼属于一种类型以t的时间分类应使用较严的试验要求.对于多次接触的错辘，在确定器械属于哪一分类时，建议考虑潜在的累加沙:数作用时间的总和.注5本标准中的多次使用“是指重革使用同种器械4 3允许限量对每一种医疗器械按4.2分类，释放给患者的EO和ECH的最大剂量应不超过以下给出值.注6，得久接触和长期接触辘辘的限量以缎大平均日剂量表述.同时还要遵循前24h接触翔的附加限lE.对待久接触稽械要遵循附:tOd接触朔的附加限定，这些限定规定了单剿，带放给患者的EO和ECH限量.附录EE2中叙述了确定允许限量的过程.4 3. 1持久接触器械EO元T患者的平均日剂量不应超过。1
14、mg/d.此外最大剂量二前24h不应超过20rng: I前30d不应超过60mg;生不应超过2.5 goECHX1患者的平均日剂量不应超过2Olg/d0此外最大刑盘前24h不应超过12mg;前30d不应超过60mg;生不应超过50g.4. 3. 2ii:期接触器械EO对患者的平均H剂量不应届过2mg/d.此外最大剂量前24h不应超过20rng;前30d里不应超过60mgECH耐患者的平均日剂量不应超过2mg/dQ此外最大剂量。前24h不庶超过12rng;前30d里不应超过60mg.4 3 3短期接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过20mg。ECH对患者的平均日剂量不由超过12mg.注7，同时
15、使用多个器械或器械用于新生儿会使作用加剧、如E2.1.1所迹。2GB/T 16886 7-20014. 3. 4特肆情况时多器械系统，应对每单个器植规定限量。眼内造镜上EO残留量每只每天应本超过0.5月，每个透镜不应超过J.25g.H血液氧告器和血液分离器.EO;hupivru器测栓获捕于电或DPA器果测铺捡回焰重氢得获高F配助制时荆色R试相子和器气电器仪LE-11注333RUBUEB12G8/T 16886.7200183, 1 2皮下注射针和噩氧乙烯管z用以制备标准液，83- 13草璃量器z高PTFE衬垫或PTFE曹封的阀门，用以制备标准.注16压盖式玻璃量器还需要有压盖工具.17应注意选
16、择适当的彼璃量糖，以减小援提液或标准液的顶端空间.当绪备标准被和浸提液时，顶指上空间不应超过标准液或漫提液体积的lOY，83. 1. 4微量注射器(容量为5L或10L)，用于向气相色谱仪中注入整微升数的浸提液83- 1. 5通风橱阳l岳标准檀或样品时，提供良好的通凤。83. 1- 6分析天平:能精确到0.1mg.8 3- 1 7气体调节器=用于开、英吉高E口的管瓶。83-18气密性注射器。窑量为10L.SOL，100L和1000L.用于制备标准液且把顶端空间气体注入色谱柱.8 3-1- 9试验室烘箱=能加热样晶至100C士2C.831-10试验室烘箱能加热样品至37C土IC.83- 1 11水
17、陆s能使样晶保持在70C土2C.83112机械振动器83113具有PTFE衬垫的事于和压嚣量的玻璃顶端空间瓶，公称容量为20mL.用于制备校准标准.注18压紧肇式破璃器皿还需有-压紧工具.83. 1- 14平底螺盖瓶用于EO浸提和反应，睿量为4mL(外径约15mm)具有PTFE衬垫的硅檀胶墓和PTFE部膜.83.1.15注射针.尺寸为0.65mmX25mm.用以加注氢澳酸。83.1.16微孔“油膜孔径为0.45m.用于色谱分析前过滤E应混合液83.1-17冰箱能使样品保持在2C-8CZ间.83-2试剂83- 2. 1环氧己烧=装在适当的气瓶中，纯度99.7%08 3- 2. 22辄乙醇:99%
18、分析纯.83- 2. 3氧化丙烯g试剂纯.83.2.4新制备的二民蒸懵氢澳酸制备如下:燕惰吉100mg二辄化锡的47%的100mL氢澳酸。弃去前25mL的榴出液，收集随后的50mL馆出液.对该吉有50mg二辄化锡的SOmL帽出液再次蒸帽.弃去前15mL的情出液，收集随后的20mL的主色液体(bpC棉点)J2SC-126Cl.贮存在具事玻璃窑器中，一星期内使用.83- 2. 5氧化锡，试剂纯，83- 2 6水2其纯度适合于气相色谱仪.8 3- 2 7乙醇其纯度适合于气相色谱仪.8 3- 2. 8丙嗣=其纯度适合于气相色谱仪.8 3- 2. 9二甲基甲酷胶(DMF)，其纯度适合于气相色谱仪.84标
19、准液制备84 1环寄电己烧标准液的制备需要时，按Bl.2准备相应的标准液.3)“徽孔“是商品名.提供本信息是为了方便本标准的使用者.但不意味着对该产品的认可.如表明能出现同样的结果4也可使用等效产品.13G8IT16886.7-2184.22氯L醇标准液的制备需要时，按Bl.3制备2-氧乙露标准液.84 3氧化丙烯(PO)标准液的制备在乙醇中稀释PO，得到浓度为O.5g/rnL的PO标准液。85产晶漫提851概述按4.4.6中所述原理制备浸提液.85.2模拟产品使用的浸提用水模拟产品使用，在最严格的预定使用是件下.进行模拟使用浸提，例如，用水或其他水榕液通过完全充人或冲洗血路或液路来浸提与血液
20、接触器械和胃肠外器械卧注19全部充满时，应保证没有空腔.在不能对器械上与患者或使用者接触的部卦用克入法浸提时，则把整个器械或器械上关键性的和有代表性的部分放入一睿器中，选用告适样品/漫提擅比进行浸提，必须取器械上有代表性的部分才能保证!A小器械或大器械上得到的数据可怕.浸提样品的时间应大于或等于次使用器械时的最桂时间或保证全部的浸提)，浸提温度果用最严格的模拟条件温度，如4.4.6所述.也可以制备一革刑代表各种浸提时间较短的提提液建议最少三个)，以此按比例推算桂期或每日重草作用的ll响.如果测定不能马上进行，则将浸提液从样品中分离出来，晤封于衬有噩四氟乙烯膜衬垫的瓶中盖蓝.任何盛有标准榕檀或漫
21、提液的管瓶，其顶端空间应少于且体积的10%.浸提液能在IJJx,孩瑞Chromosorb 101“ 20-40200-210220-2501.0-5.0水.氯气150-70(ECH(!10MIOC目s Yo LKepal CO-990 on氯气Ex,孩璃Chrom剧。bT20-40140-160200-250 240-2801.0-5.0水(4060日或氯气20% Tric; Yllnoelhoxy不镜钢propane on Chromosorb氯气顶空气体E3 X 3.2 20 60 100001 000W AW DMCS“威氯气(水漫体液上1f)(00亘120目325% Fluol !IN
22、S onX3埋在确ChrOffiOlorb W AWI氯气40 50 120 120100-1000顶空气体N(80至100目或氯气lO yC盯bowall20M onWx 3玻瑞Chromoeorb W AW川氯气60120 250 250 1. 0己僻(80.:100目)“II这些是商标名.绘出边些俄息是为7方便本标准的使用者.并不代袋I由对这些产品的认可.只要町也相同的错晨，也可使用其他网够产品.盯在使用前须将校在I90r下放置7d.。因-44白白白白MDD4叫GBIT1867-2001酣景c提示的附最露晴产品残田量的因窜C1页菌过程，戴GB18279或EN550中规定了王菌过程盎数，但
23、要正确分析在EO作用后的器械的残圄量有品要确认这些配晌残留量的盎数.可以通过分析有代事性的“最环情况飞经EO动力学研究来掌握一族相似的产品.所谓一族相似的产品.是指在尺寸且用量、相料组血、包量.EO作用、吉水量以及罪露子周围环费等情况相似的产品，可不必分析生产线上的每一个项目.以下垂披露响残圄量吉量.可用于分析-个或多个有代理性的“最坏情况.Cl. 1材料的组成各种材料的吸收.保持和菁放H】的能力有显著是掉.当EO有可能向ECH转化时，两个由不同材料制成的相似据械，其残留量卦布可能会在很大的不同.例如，材料如能释放组离于，便会对形成的ECH的浓度有很大的响.同样，时于由两种不同的材料组成的一个
24、器械.为使付析精确，须从两种材料上取有代表性样本进行分析.在考虑模拟产品正常使用时，带横的组成和体积尤h重要.C12包靠各种包装材料对EO气体和其他残国韧的透过或扩散的能力有显著盖异.也可能会罪响ECH残留量.包装的密度以及运输事器的密度也会有配响.Cl 3环坦己妮的王商循环EO作用于器械的矗件将Ii响残阳量的大小.这些条件包括气体旅皮、作用时间、温度、循环类型也就是纯EO就EO混告物L湿匮(包括水源质量L抽n坦与换气次数以E在丑菌器内产品的革载密度或排列方式.C.4通风黯械中的EO残留量还与通风温度、装载唐度和排列。气蝇、堆码、瞌通风产品的表面积、通风时间有关.有些材料的通风温度每糟JJn3
25、0d)长期作用短期作用(24 h-30 d) 24 h)极限曾提模拟使用模拟使用附章E提示的附最)说明E1范圄第1章第1章规定了根据接触时间确定医疗器械上耳氧乙烧战国限量的原理.包括确定环氧己统(EO)和2氯己醇(ECHl限量的帷据.对(乙二醇)EG的最大允许限量没作要求.当EO的残圄量被控制到规定的限量时，在器械上不太可能存有对生物有显著影响的EG残留量(Danielson等人.1990;Muzeni，1995.Spi怡和Weinberg町，1971)。对某些器械，当前的发展J!24h “ 30的(Conine等人，1992)的罩统作用，该方法做了悻改.这需要对设定限量过程中的所有有关数据进
26、行评价a这也是从这样一个概念出发，即急性数据应是短期限量的基础.亚慢性和生殖作用数据应是长期接19GD/T 16886 7-2001触限量的基础.而慢性和致癌性数据应是持久接触限量的基础。如果意性数据不能提供除半数致此量以外的有用的剂量反应关系信息，可以用亚慢性/生殖毒性数据束证实从急性数据中得出的残留限量是否合适.为确定全身限量，罪用了表E1中示出了安全罩数，古随接触时间而变.安全系数的考虑包括用动物数据推测人体，在取限量所用研究的质量.这些限量用于体重轻的人以及若于个器械在个人身上的同时使用等。对于这些系数中的任何一个都不规定具体值.注26这些系数是在ISO10993-7制定的时候确定的.
27、ISO/TC194认为下次修定时随着数据的增加，这些系数可能会有所变化.果用安全革数计算限量L(mg/d)的般公式如下所“L D BIU=一亏百式中，D剂量.以mgj(kg.们表示，可以是下列主sNOEL未观事到作用剂量.LOEL最低可见作用剂量:NOAEL未观事到损害作用剂量，LOAEL最低观察到损害作用剂量3LDso半数致死量;LDLll低致死剂量;TDLo低毒剂量;BW人体体置.kg;SM是安圭限度，等于置圭系数乘以悻正革数.由于EO具有基因毒性，井在几种动物研究中都导致肿瘤且圭主管当局的重视，全世界一致认为是种致痛物，对数据进行统计学定量风险性评价也曾髓用来确定持久接触的残国限量.囱于
28、许多组织进行过EO致癌风险评价，用这些评价来提出的残回限量代理者致癌风险超过1/10000的一生最坏EO日剂量.此剂量正是药物生产者协会对缀释药物中作为有机挥发性杂质的EO所傲的规定.10的风险在平是各管理当局推荐或使用的中等的风险水平，它是在无菌医疗产品对人无害的前提下时风险与受益的综合考虑.实际上当从器械的使用中使健康受益时稍大些的风险一般也被社会认为是合适的。没有无菌医疗器械，许多拉妒过程和装备就无法使用，医院的传染反而成了主要的健康风险。且主.医疗器械上EO限量的确定是在许多文献报告租些评价(Bruch.1973;Cyr等人.1989;Environ , 1987; EPA .1985
29、 ;Glaser .1979;PMA.199旧的基础上确立的.由EO灭菌的医疗器械其潜在的刺激性囱生物学试验进行评价，所以认为急性毒性数据、靶组织反应数据、动物致癌性数据和人体耐受数据是为防止因接触EO而产生的副作用，在取残留限量的最佳数据.此外，在评价EO的潜在毒性时.应考虑下列情况。同时使用多个器械，器械用于护理新生JLEnviron1987; ISO10993-1:1992，第6.1b)5J.E2. 1. 2般性考虑急性毒性数据和重复给药数据表明一旦EO进入体内在晶进入循环革统。M半数致死量(LD川和东观察到作用剂量(NOEl.)的检查也认为通过一定时间间隔，如短期口服非肠道甚至吸人接触
30、可比较EO的潜害.当接触时间增加时，低剂量被置现高副作用。但某些靶器官可能有不同的反应.下列条文所讨论的允许日限量反映的是般的观察结果.E2.121持久接触限量30 d3一生接触EO的限量为0.1mg/do在任何一天中接触EO的限量不得超过20mg.20GB/T 16886.7-2001表EI用于确定EO圭身限量的安全系数全身残留限量研究类型剂量安全系数“慢性毒性10C亚慢性毒性(:S;6个月治疗/NOEL或NOAEL100接触LOL或LQAEL100长期接触NOEL或NOAEL100生殖/发育事摩性LOEL或LGAEL100L010动物100短期接触急性毒性LDL，】人或动物二注10或100
31、TDLo人或动物1或10川在评价和专业仲裁数据基础之上可修改所使用的实际安全系数.在每种情配下变动系数范围在1至10之间.实际安全限度是安全系数与修E系数的栗帜或在任何一个月中不得超过60mg.或在一生中不得超过2500mg.此限量是以企事调研者(Dunkelberg. 1982;Snellings等人.1984b，Lynch等人.1983.1984，NTP，1987)曾报道过的慢性世据和致癌数据为基础.除口unkelberg(Dunkeiberg.1982)报道的数据之外，其他所有报道部是对吸入研究的报道，没有发现可接受的非肠道数据.在Dunkeberg的研究中，用安装有管于的一次性使用注射
32、器将物质输进动物的胃里，即营饲法。剂量范围从2.1mg/(kgd)向上.在这些研究中慢性结药的靶器官副作用包括精于功能瞄弱、骨胳肌肉萎缩、胃癌前期损害，同时还盎现真他几种癌，包括单核细胞白血病，早期脑痛、腹膜间皮瘤、皮下纤维炮、肺腺癌/植、哈德氏腺罪L头状囊腺瘤、责门事鳞状细胞癌.在口i研究中只盎现胃瘤，而其他的病变只能在吸入研究中才能发现.对这些数据的评价既果用了置圭Jf-数评价，卫果用了统计学定量风险评价技术.基于EO具有致吏变潜能.能在与人相似的动物身上政瘤，所以认为它是一种遗传毒性致癌物。但因融j;、EO在人体或动物体内的生物分布(biodisposition)数据直接触EO与癌症间的
33、明确的流行病学联系数据.所以统计学定量风险评价技术不能作为唯一的计算EO持久接触限量的方法.因此景用安全军数法和定量风险评价两种方法来确定预期持丸接触限量，比较两种方法得出的结果，作为计算水久限量的基础(PAM1990;Conlne等人1992)使用置全系数计算预期持丸接触限量的主要数据总结如表E2.在E2确定持久接触EO限量的数据概要口服LOEL吸入LOE!数据类刻mgj(kg d)mgj(kg d)参考参考2. 1 9. 2“慢性毒性按7.5mg/kg，每周两次Dunkelberg，1982JLynch等人.1983J2. I2. 1!)致痛性按7.5mg/kg.每周两次Dunkelber
34、g.1982JSnellings等人，1984日。是根据对你猴为期两年的研究巾的LOEL值SOX10-计算出的，用于评价精子功能.每周5d.每天7h吸入且假设通气率和体重分别是1.2m/d和2.7kg.2)是根据对大白鼠的致瘤研究中的LO1.值lOXIa-计算出的.大白鼠每周5d，每天6h吸人EO假定通气率为290Lid.体量为Q.5kg.21GB/T 16886 7-2001检查这些数据表明尽管没有适宜的数据评价非踊道接触反应，但在不考虑途径租反应的情况下，EO持A接触期。ad至-生)的LDLa是可比的.最低LOEL剂量以mgj(kg们表示，其组织反应为癌，来用大白鼠口服3年的，按比例卦配的
35、剂量2.1mg/kg作为计算预期持丸接触限量L，的基础，使用安全罩数法计算如下sDXBW 2.1X70L,- SM百面=0.15 mg/d式中，D一一在慢性毒性或致癌性研究中的最低观事到作用剂量:BW-成年人的体重70kg;SM-一量全限度1000，用于把在动物身体上进行的致痛生物评价中的低作用在平数据转化为适用于人的数据.此置圭限度的考虑包括物种之间的差异，人群、种族、地域间固有的差异，所观察到的结果的偶然性，非属道数据的缺王，在相关研究中确定的元反应水平数据的缺王，以及使用灭菌医疗器械的景盖情况.从文献报告中获取定量风险评价.如Environ(Em川on.1987)引述的许多团体巳计算出了
36、载癌风险评价值.这些团体包括FDA.加里福尼亚DHS.OSHA和USEPA.己运用线性化多极模型或GaylorKodel1线性比例法，从报道的动物白血病、脑耀、胃痛和间应瘤数据中得出单位致癌风险评价值.这些单位致庸风险评价值植围在0.016mg/:_70 = 20 rnl!=20mzSM 250 v.式中，D一一最低半数致死量，mg/kg;BW成年人体重70kg jSM一一安全限度为250.用于将动物急性数据转化为适用于人的单IX接胜EO数据.此数的考虑包括物种间的差异，人类固有的差异，果用半致死剂量(LDo)而非无作用剂量(no-effeCTlevel)数据，所得数据的质量以及使用灭菌器械的
37、圭盖情况.短期接触EO会产生的潜在副作用，而催据在动物试验数据上得出的此限量为一体重为70kg的成年人提供了至少250倍的安圭限度.喜此安圭限度下，即使在几分钟之内患者接圭圭部最大H剂量20mg也不会出现其他蛊性反应，如血细胞溶血(Tana-ka等人.1982，Ohba.19861).此安全限度与从亚慢性/生殖毒性数据中得出的未观事到作用剂量(NOELl相符，该散据是以在非肠道低NOEL值9 rog/(kg d)或522mg/d(如果按比例向-58kg的妇女重重使用EO)为基础的.E2- 1. 3特晴情况在某些情况下.M重大的持科手术，治疗过程中抢敷生命的性质明显iii响着风险受益分析.所以接
38、触限量是以非紧急情况下的景盈利风险为基础.因此在危且生命时，在不可能满足规定限量的情况下，可适当煎宽限量范围.在制定GB/T16886的本部分的过程中，有三种特蹄情况，由于器械本身的限制.4.3中规定的限量对它们不适用.或存在的人类数据表明4.3中规定的限量平适用.患者接触EO页菌的眼内遣镜的人类数据有所提供，对此类器械的残留限量的要求应提出静改.在使用氧告器或血液分离器仕理血液时.认为其医疗受益大于医疗风险，所以对这些器械应考虑提出一可接受短期限量.如果佳期使用体外血液净化装置，可能导致接触EO量超出其生最大限量要求，时此也应考虑提出一可接受限量.E2.1. J. 1眼内进镜限量眼向透镜植入
39、眼内的器械的残留限量为个量镜O.5月Id.此限量不是以持丸接触限量.即平均日剂量0.1mgOOOgl/d直至一生时间为基础，这是一特瞬情况，患者接受的最大剂量是一个道镜一天不得超过0.5月。此限量可防止EO对眼内组织的剌激作用(Shimizu等人.1986巾1cDonald等人，1973;McDonald等人，1977 IEdclhauser等人，1983和Patel，1993).E2.1. J. 2血液辑古器和血液分离器此类器械的短期接胜限量是24h内60m。这些器械应用于大手术，如切开L、脏手术.在手*过程中，此限量考虑到了患者的紧急情况，允许超过80倍安全系数.在这种情况下，可放宽对限量
40、的要求.E2- 1. J. 3体外血液净化装置如果既满且每天接触E口的最大日剂量20mg.且满足每月接触E口的最大月剂量60mg的剂量要求，那么可能会超过EO一电最大允诗剂量2.5g.患者在进行血砸净化时，需每周接触2mgEO三次，且这种接触要持续8年，才能超过EO生最大剂量2.5g.如果这种接触持续70年(但没有人能接受这么久的治疗)致癌风险将且1/10000增加至1/1000.增加的风险可与70年的血液净化莹益相抵消。24GB/T 16886.7-2001E2 2确定ECH的残留限量E2 2 1背景医疗器械中的ECH残圄限量是运用了E2.1规定的确定EO残留限量的方法来确定的，但不包括使用
41、统计学定量风险评价法确定EO持久接触的残圄限量的方法a因此法的致癌险1/10000不适用于ECH.在动物身上进行的生物评价表明.ECH没有潜在的致癌性，井且管理机构或舆论团体甚至认为ECH不可能是种人体致癌物。对企事文献报道的评价构成确定医疗器械上ECH残留限量的基础。认为急性毒性数据、靶器官反应数据功物慢性毒性数据是获取限量如E2.2.2所讨论的最佳数据.E2 2. 2般考虑急性毒性数据和重复用药数据表明，通过皮肤、口服和非肠道给药.ECH很容易进入全身循环系统.检查半数致死量(LD川和未观事到作用剂量(NOEL日，也证实通过口颐和非肠道给药一个时期，如短期接触嘻可比较ECH的潜在危害e从亚
42、慢性和慢性毒性研究中获得的数据表明.接触时间增加时，ECH的毒性效力不会增加.犀智ECH的毒性对靶器官不明显.特定的靶器官反应因接触途径直接触时间不同而不同。下列矗立中允许日剂量的讨论反应出这些普遍性的发现eE2.2.2.1持久接触限量30d或30d3l一生时间接触ECH限量为2mg/d.任何一天接触ECH的量不得超过12mg.任何一个月不得翅过60mg，一生时间不得超过50000mg.此限量是以Johnsonl967怕.Mason等人(j971l和NTP(1985)曾报道过的慢性数据和致痛性数据为基础。在这些研究中，大自凰通过饮水服人ECH直至24个月大，或对大白鼠皮下注射ECH.每周2次，
43、持续至少一年，或对大自盹和小白鼠进行103-104周的ECH的皮肤耻贴.剂量范围从0.086mg!(kgd)至71rog/O咱.d)或更事.在这些研究中没有主现因使用ECH导致肿瘤增多盘盘现慢性毒性迹靠C不包括成活率可能降低(Johnson.1967b)。构成计算预期持久接触限量基础的主要敢据且结如表E5.表E5确定持久接触ECH的限量的数据概要口服NO日，非肠道NOEL皮肤NOEL研究类型mg!(kgd)mgj(kg d)mg/(kg d)L参考1【参考1t参考12. 94 LOEl慢性Johnson .1976b 援IOmg/kg.每周两次无数据Mason等人.1911J1116“无敷据致
44、赠性Johnson ,1976b 校1mg/kg每周5次“NTPI985I)试验中簸高剂量的ECH也不会导致肿瘤机会的增加.检查这些数据表明，通过口服或非肠道遍径.ECH持丸接触期即30d王一生时间)的未观察到作用剂量是可比的，可与从亚慢性租生殖毒性研究中得出的未观察到作用剂量相比.动物对ECH的革统毒性比时真致癌性潜害(如可能有的)更为敏感。慢性毒性的最低未观窜到作用剂量，即向大白鼠选行皮下注射，2.9mg/(kgd)，至少一年.和生成肿瘤的剂量，即给大自鼠口服ECH16 mgj(kgd)直至其24个月龄，是用于构成计算预期持久接触限量(Lp“h崎岖)的基础。如下所示。D X BW 2.9 X 70Lp“OnK=一飞1M=一丁EE-E2mg/d式中D为慢性反应的最低未观事到作用剂量，以mg/(kgd)为单位，BW成年人的体重70悔，25
