1、神经内分泌学,neuroendocrinology,学科概念,主要研究神经系统与内分泌系统之间相互作用及相互渗透的关系； 核心内容是探索神经元的内分泌机制和探讨周围器官产生的内分泌激素对神经系统结构和功能的影响。,传统的内分泌,内分泌器官和组织合成和释放信息物质激素入血，经过血液循环运送到远隔部位的靶细胞、组织和器官，触发一定的生物反应或引起相应的生物效应。,神经分泌,神经元胞体中含有分泌颗粒或囊泡，并将分泌颗粒或囊泡中的内含物释放入细胞间隙或经血液运输。 包括神经递质的合成、储存及释放,神经内分泌,具有典型轴突和树突结构并能发生电兴奋的神经元在胞体中含有激素分泌颗粒，受到刺激后，分泌颗粒中的
2、神经激素释放入血液以影响远隔部位的靶细胞。 视上垂体束和室旁垂体束，加压素和催产素作用于肾和子宫，导致尿量骤减和子宫收缩。 神经胶质细胞可产生多种神经激素和细胞因子，也归为神经内分泌过程。,信息传递的形式,旁分泌- 激素释放后经弥散作用于邻近细胞。 自分泌- 某细胞产生和释放的激素作用于产生该激素的细胞。 细胞内分泌- 激素前体进入细胞后，经过少数酶促反应过程而转变为激素，并在该细胞内发挥作用。,神经内分泌学得发展概述,Scharrer夫妇观察到鱼下丘脑神经元有分泌颗粒。-神经分泌 Cushing认为尿崩症与垂体柄受损有关，Bargman切断垂体柄后，动物出现了典型的尿崩症，并发现下丘脑-垂体
3、束含有丰富的分泌颗粒。 以上为20世纪20年代的形态学证据,20世纪30年代Selye提出应激学说：由多种伤害性刺激（应激原stressor）引发的、肾上腺皮质介导的机体非特异性反应。（失血、创伤、麻醉及感染等伤害性刺激都可导致动物出现胸腺萎缩、白细胞数量减少、胃粘膜出血或溃疡，并伴有肾上腺皮质肥大） 适度的应激反应可提高机体的生存能力；过强或持续长时间的应激反应可引起内环境的失衡。,Harris的下丘脑垂体轴理论,神经系统传入信号影响内分泌系统（环境因素的变化如光照、季节变迁可影响动物的生殖功能）。 发现垂体前叶为内分泌腺活动的“主腺”。 垂体门脉系统的发现。下丘脑分泌的激素通过垂体门脉系统
4、调控垂体前叶的激素分泌。 垂体门脉系统的重要性：切断垂体柄，门脉系统可以再生，重新支持垂体前叶；如果阻断血管再生，导致性腺萎缩。移植垂体至其他部位，虽能建立血管联系，但垂体功能不能回复。 下丘脑促垂体前叶激素释放激素或释放抑制激素的发现、纯化和鉴定。,应激的神经内分泌学,定义 Selye的定义：生物学意义上的应激是机体针对各种（体内外环境）需求而做出的非特异性应答反应。 Chrousos的定义：危及内环境稳定的机体状态。机体可以通过复杂的生理及行为调适过程而重建内环境的稳定状态。 调适性反应强度不足或应激刺激强度、持续时间长，则难以维持内环境的动态平衡，从而导致相应的疾病状态。,应激原,物理性
5、应激原：高温、冷冻、切割伤、挤压伤和电离辐射 化学性应激原：毒物和麻醉 生物性应激原：细菌、病毒感染和毒蛇咬伤 心理应激源：新奇环境、考试、离异、丧偶和亲人过世等 应激原所诱发的反应可分为躯体应激和心理应激源。一般情况下二者兼有。,应激的感受途径,躯体和内脏的传入神经向下丘脑、边缘系统及高级皮层等中枢结构传递信息； 经血液或其他体液运输途径将刺激信号传入与应激有关的中枢结构。（血液的性质、成分、激素及细胞因子或药物浓度等信息可借助外周感受器、室周器官（无血-脑屏障）或通过血-脑屏障传递给中枢）,应激的表现,应激的表现因应激原的强度、性质及机体对应急的反应不同而存在差异，但当应激刺激达到一定程度
6、，所有发的应激反应是极其相似的。 警觉状态、易激怒、反应敏捷、认知能力增强、注意力提高； 有欣快感、沮丧感或恐惧感； 躯体的痛阈提高和深部体温上升，交感神经活动增强而副交感神经活动减弱（消化、泌尿生殖系统活动减弱，心血管活动增强、心跳加快、加强心脏射血量加大、动脉血压上升、呼吸频率加快、呼吸加深） 中间代谢反应亢进、糖原异生及糖利用加强、脂肪水解加速、肝脏解毒作用增强； 免疫功能受到抑制。,应激反应的中枢结构,应激反应中枢 下丘脑室旁核的CRH神经元和精氨酸血管加压素神经元为核心； 延髓臂旁核及巨细胞旁核的CRH神经元也属核心结构； 蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元 边缘系统杏仁核、海马、额前区皮
7、质、隔区也参与应激反应的中枢过程。,应激反应的中枢环路,下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质轴 交感（节前纤维）- 肾上腺髓质系统 CRH是关键的神经内分泌激素 CRH神经元发出投射纤维-下丘脑正中隆起-垂体门脉系统- 肾上腺皮质激素分泌。从而启动下丘脑 垂体肾上腺皮质轴 CRH神经元边缘系统CRH神经元 室旁核AVP神经元正中隆起垂体门脉系统垂体前叶 5-HT,Ach,NPY可强化CRH的活动，GABA和内源性阿片肽抑制其活动。,促进应激活动的结构,脑干内的儿茶酚胺能神经元（LC/NA系统）向上通过受体影响室旁核；向下启动交感肾上腺髓质系统 应激刺激-杏仁核启动行为和心血管反应 终纹床核受损，室旁核
8、中CRH的mRNA大幅降低。,抑制应激反应的结构,室旁核神经元有糖皮质激素受体分布，可接受肾上腺皮质糖皮质激素的反馈抑制。 海马结构中有糖皮质激素受体，海马受损时，室旁核CRH和AVP mRNA表达升高或降低。 额叶前皮质和隔区对应激反应有抑制作用。,应急信息的传递,信息再处理性应激：束缚、新奇环境和条件性恐惧刺激，信息传递到脑内需要前额叶皮质、海马和杏仁核等部位进行加工处理，然后启动应激反应。 特点：多重信息加工过程；应激刺激不直接危及生命；应激信息与个体既往经历和记忆信息进行比较。,系统性应激：缺氧、麻醉、心血管功能障碍等，直接由内脏神经传导室旁核启动应激反应。 特点：应激原危及生命，信息
9、不需要再加工处理，以保证机体迅速对危急情况做出反应。,应激反应的外周成分,下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴 CRH的释放和运输 兴奋性刺激 室旁核（CRH） 正中隆起 垂体门脉系统 垂体前叶（ACTH）细胞。,CRH与受体结合，信号转到 CRH+CRH-R 细胞内信号转导 ACTH的合成与释放ACTH作用于肾上腺皮质细胞 ACTH+球状带细胞ACTH-R 胆固醇转化为皮质酮和皮质醇等糖皮质激素 脂溶性弥散释放,糖皮质激素经血液运输到全身各个部位发挥生物原作用，包括抑制免疫功能、减轻炎症及过敏反应、对心血管的允许作用和对能量动员的作用 糖皮质激素也可以作用于垂体ACTH细胞、下丘脑，发挥负反馈调节，防
10、治应激反应的过度发展。,交感肾上腺髓质系统 脊髓胸段交感节前纤维（Ach） 肾上腺髓质嗜铬细胞 A,NA,DA 促进内脏血管收缩，血压、血糖升高，促进血流重新分配，抑制消化活动，提高机体生存能力（fight and flight）,应激与海马的关系,海马参与学习和记忆过程，调控机体的自主神经活动，并调控应激反应的发生和发展。 海马易受到创伤、衰老及持续应激的损害。 海马可塑性很强，表现为突触的可塑性。 可塑性表现为LDT和LTD,目前认为是学习、记忆的生理学基础。,海马神经元有糖皮质激素受体。 急性应激反应减弱齿状回颗粒细胞的正常发生，推测与应激引起的恐惧记忆或情绪有关。 短期应激性刺激引起海马CA3区锥体细胞树突萎缩，可能与空间及短时记忆能力的受损有关。,应激刺激或给予糖皮质激素引起海马神经元的兴奋性发生双向变化，并改变LTP的时程，从而影响认知功能。 老年人识记能力与海马的体积密切相关。 HPA轴持续获得3-4年，空间及阶段性记忆明显下降，海马体积明显减小。 大屠杀幸存者，复发性抑郁症，创伤应激症，精神分裂症，老年痴呆等病人出现不同程度的海马萎缩。提示应激反应，特别是糖皮质激素浓度持续升高是海马萎缩的主要因素。,长期应激反应促进海马的衰老指症，表现为CA1区锥体细胞的兴奋性改变，海马锥体细胞数量下降。,
