1、第一章 简 介1.1 定 义神经酰胺类化合物（Ceramide），即N-脂酰基鞘氨醇（N-acyl sphingosine），是鞘脂类化合物（Sphingolipids）中最重要的一种。1.1.1鞘脂类化合物鞘脂类（Sphingolipids）是指以长链碱基（long-chain base）为主干的脂类（Lipids），包括游离神经醇类、神经酰胺类、鞘磷脂类、鞘糖脂类四种类型。1.1.1.1 神经鞘氨醇类神经鞘氨醇类（也称鞘氨醇类或神经醇类，Sphingoid）既是一类最简单的鞘脂类化合物，又是其他鞘脂化合物的主干部分（长链碱基部分，long-chain base或 Sphingoid bas
2、e），它是鞘脂化合物的特征结构。神经鞘氨醇类化合物是一类含有23个羟基的长链脂肪胺，并经常在4-位含有特征性的反式双键（4-E-）。更确切地讲就是指（2S，3R）-2-氨基-1,3-二羟基烷烃（2S，3R ）-2-amino-1,3-dihydroxy-alkane）或（2S，3R）-赤式-2-氨基-1,3-二羟基烯烃（2S ，3R）-erythro-2-amino-1,3-dihydroxy-alkene）。神经鞘氨醇类分子由于具有羟基手性碳、双键，使分子具有不同的构型。手性碳以S 或R 相区别，而双键以赤式（erythro-）或苏式（thero-）相区别。天然的神经鞘氨醇类的2,3-位一般
3、以（2S，3R）-存在，4-位双键时一般以4E-存在。而合成品多为非对映异构体外消旋混合物，但赤式含量稍高，一般比例为60：40。神经鞘氨醇除经常在4-、6-位出现羟基外，其烷基链长度也从C14到C22不等，但常见的为C18。C18-神经鞘氨醇中以鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇为代表，酵母菌所产生的主要是植物鞘氨醇。鞘氨醇（Sphingosine），（2S,3R）-2-Amino-octadecane-1,3-diol ，D-erythro-sphingosine，CAS：123-78-4，分子式C 18H37NO2，分子量：299.49。D,L-鞘氨醇为蜡状晶体，熔点 67。其他名：神经鞘氨
4、醇；2-氨基-4-十八碳烯-1,3-二醇；（2S,3R,4E ）-2-Amino-4-octadecene-1,3-diol ；（ E）-D-erythro-4-octadecene-1,3-diol； 1,3-dihydroxy-2-amino-4-octadecene；4-sphingenine。二氢鞘氨醇（Sphinganine）， D-erythro-Dihydrosphingosine，CAS ：764-22-7，分子式C 18H39NO2，分子量：301.5。其他名：二氢神经鞘氨醇；2-氨基-4- 十八碳-1,3-二醇；（2S,3R）-2-amino-1,3-Octadecaned
5、iol ；D-erythro-2-Amino-1,3-octadecanediol；C18-Dihydrosphingosine。植物鞘氨醇（Phytosphingosine），CAS：554-62-1，分子式C 18H39NO3，分子量：317.5。其他名：4- 羟双氢神经鞘氨醇；4-D-Hydroxysphinganine；（2S- （2R*,3R*，4S*）-2-amino-1,3,4-Octadecanetriol。为方便起见，常会采用缩写表示鞘氨醇的结构，如d18:1 4，其中的字母d或t 表示羟基数目bihydroxy/trihydroxy，18表示碳链长度，1表示双键数目，指数4
6、表示双键位置，则上述标记表示Sphingosine 。1.1.1.2 神经酰胺类神经酰胺（Ceramide，符号Cer-），也叫脑酰胺，即N-脂酰基鞘氨醇（N-acyl sphingosine），国内有少部分化妆品行业人士称之为“ 分子钉”。神经酰胺是由一分子鞘氨醇类与一分子脂肪酸类通过酰胺键结合的化合物。其中的鞘氨醇部分、脂肪酸部分的碳链长度、不饱和度和羟基数目都是可以变化而的，所以神经酰胺是一类化合物而不是一种化合物。一般来讲，鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇所形成的神经酰胺类化合物分别被称为Ceramide （神经酰胺）、Dihydroceramide （Dihydro-ceramide，
7、二氢神经酰胺）、Phytoceramide（Phyto-ceramide，植物神经酰胺）。另外，“Phyto-derived Ceramide”是指植物中提取的神经酰胺，而不是指植物神经酰胺。由于神经酰胺主要用于化妆品行业，所以其命名多采用INCI（International nomenclature of cosmetic ingredients）的命名方法。INCI 中Ceramide的命名以文献的分类为依据，只有动物皮肤角质层的脂质中天然存在的、赤式结构的神经酰胺（即使是与天然产物相同的合成产品，只要是结构相同），才会使用“Ceramide”一词，共包括 9大类（编号是按薄层板斑点的顺序
8、） 1：神经酰胺类别酯键连结的脂肪酸Ester-linked acid酰胺键连结的脂肪酸Amide-linked acid长链碱基Long-chain base名称Ceramide 1Cer EOSNon-OH（E）-OH（O）-羟基脂肪酸，也称-羟基脂肪酸Sphingosine（S） O-acyl-N-（-hydroxyacyl） - sphingosineCeramide2Cer NS- Non-OH（N）无羟基脂肪酸Sphingosine（S） N-acyl-sphingosineCeramide 3Cer NP- Non-OH（N）无羟基脂肪酸Phyto Sphingosine（P）N
9、-acyl- Phyto- Sphingosine（P）Ceramide 4Cer EOHNon-OH（E）-OH（O）-羟基脂肪酸6-hydroxy Sphingosine（H）O-acyl-N-（-hydroxyacyl） - 6-hydroxysphingosineCeramide 5Cer AS- -OH（A）-羟基脂肪酸Sphingosine（S） N-（ 2-hydroxyacyl）-SphingosineCeramide 6I-OH（A）-OH（A）-羟基脂肪酸Phyto- Sphingosine（P）Ceramide 6IICer AP- -OH（A）-羟基脂肪酸Phyto-
10、Sphingosine（P）N-（ 2-hydroxyacyl）- Phyto- Sphingosine（P）Ceramide 7Cer AH- -OH（A）-羟基脂肪酸6-hydroxysphingosine（H）N-（ 2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosineCeramide 8Cer NH- Non-OH（N）无羟基脂肪酸6-hydroxysphingosine（H）N-（ 2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosineCeramide 9Cer EOPNon-OH（E）-OH（O）-羟基脂肪酸Phyto-sphingosine（P）
11、N-（ 2-hydroxyacyl）-6-hydroxysphingosine除此之外的其他类似结构，或者为苏式或混合式的上述8类结构，即使也用于化妆品行业，但都不能叫Ceramide，但生产商可以在说明中称之为赤式结构的异构体，如 2-oleamido-1,3-octadecanediol（CAS:54422-45-6）没有被命名为 N-oleoyl sphingosine。Ceramide 1类产品：1） N-（ 30-linoleoyloxy-triacontanoyl）-sphingosine，其他名：synthetic ceramide 1（C30 ）-linoleate；N-（tr
12、iacontanoyl-O-linoleoyl）-sphingosine ；N-（omega-O-linoleoyl）-triacontanoyl-sphingosine 。2） Ceramide 1A ：N-（27-linoleoyloxy-heptacosanoyl）-sphingosine，其他名：synthetic ceramide 1（C27）-linoleate ；N- （ heptacosanoyl-O-linoleoyl） -sphingosine。3） Ceramide 1：N-（27-stearoyloxy-heptacosanoyl）-sphingosineCeramid
13、e 2 类产品：1）商品名：Ceramide TIC-001；化学名：N-Stearoyl-C18-Sphingosine，其他名：N-Stearoyl-D-erythro-Sphingosine，CAS 2304-80-5，分子式：C 36H73NO3，分子量：598，EINECS No.：309-560-3。2）神经酸酰胺（Nervonic Ceramide，简称C24:1 Ceramide），Nervonyl-D-sphingosine ，N-Nervonoyl-D- erythro-Sphingosine，N-15Z-tetracosenoylsphingosine；（ 2S,3R,4
14、E）-2-nervonoylamino octadec- 4-ene-1,3-diol。CAS：54164-50-0，分子式：C 42H81NO3，分子量：648.1；白色晶状粉末，MP75 78，水中溶解度（20 ）20ug/ml。Ceramide 3类产品：1） Ceramide 3：N-stearoyl-phytosphingosine ，其他名称： C-18-Ceramide ；N-octadecanoylsphingosine， N-（1,3,4-trihydroxy-2-octadecyl）-Octadecanamide；（R*,S*- （E ）-N-2-hydroxy-1-（hy
15、droxymethyl）-3-heptadecenyl- octadecamide，CAS：2304-81-6，分子式：C 36H71NO3。2） Ceramide 3A ：N-linoleoyl-phytosphingosine 。3） Ceramide 3B：N-oleoyl-phytosphingosine。4） C-24-Ceramide ：N-Tetracosanoyl-phytosphingosine ，其他名：synthetic ceramide 3（C24 ）；（R*,S*-（E ）-N-2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- t
16、etracosamide，CAS ：34435-05-7 ，分子式： C42H83NO3。Ceramide 6类产品：Ceramide 6 II：N-2-hydroxystearoyl phytosphingosine，其他名称：1,3,4-Octadecanetriol, 2-（2-Hydroxy）-Stearamide。Ceramide 9类产品：在市场销售的该类产品，经常被称为“Ceramide 1”，因为通过发酵得到的鞘氨醇只有phytosphingosine，而不是sphingosine 。1） 商品名：PhytoCeramide I，化学名：N-（27-stearoyloxy-he
17、ptacosanoyl）- phytosphingosine；其他名： N-27-Octadecanoyloxy- heptacosanoyl-phytosphingosine；（2S,3S,4R）-2- （27-Octadecanoyloxy-heptacosanoylamido）-1,3,4-octadecanetriol；27-2,3-dihydroxy-1-（hydroxy-methyl）-heptadecylamino-27 oxoheptacosyl ester, 1S-1R*（9Z,12Z）, 2R*, 3S*-9,12-Octadecadienoic acid。2） N-（ 3
18、0-linoleoyloxy-triacontanoyl）-phytosphingosine ，其他名：synthetic ceramide 9（C30 ）-linoleate。3）商品名：6 CERAMIDE，属于Solabia Group开发， N-（27-linoleyl-heptacosanoyl）-1.1.1.3 鞘磷脂类当神经酰胺的1-位羟基与1分子磷酸胆碱（或磷酸）以酯键相连则称为鞘磷脂（phosphosphingolipid，Sphingomyelin，简称SM ），鞘磷脂是仅次于磷脂的第二大类细胞膜脂类。1.1.1.4鞘糖脂类如果神经酰胺的1-位羟基与糖基（D- 半乳糖或D-
19、葡萄糖）以 -糖苷键相连则生成鞘糖脂（glycosphingolipids， N-酰基鞘氨醇糖脂，神经酰胺糖脂），也叫脑苷脂、脑糖脂（cerebrosides）。其中连结1分子糖基的叫单鞘糖脂，D-半乳糖、D-葡萄糖衍生物分别称为半乳糖脑苷脂（Galactocerebroside，神经酰胺半乳糖脂Galactoceramide，鞘氨醇半乳糖苷Psychosine，CAS17283-91-9）、D-葡萄糖脑苷脂（Glucocerebroside ，神经酰胺葡萄糖脂 Glucosylceramide）。半乳糖脑苷脂约占大脑灰质干重的2% ，白质干重的12%。当这些鞘糖脂通过糖苷键连接多个糖基，则形
20、成更复杂的鞘糖脂，如神经节苷脂（gangliosides ），是最复杂的鞘脂类化合物。目前自然界已发现的鞘糖脂有400 种之多。在动物的生理代谢过程中，鞘糖脂的生物合成途径和代谢都要经过神经酰胺。phytosphingosine ；其他名：synthetic ceramide 9（C27 ）-linoleate。1.1.2 拟神经酰胺类化合物除以上描述的9类天然存在的神经酰胺类化合物之外，还有一类被称作“Pseudoceramide”的化合物。Pseudoceramide（Pseudo-ceramide），中文称之为“类神经酰胺、拟神经酰胺、假神经酰胺”，或neoceramide（新神经酰胺）
21、，可以理解为神经酰胺类似物（Ceramide Analogue）。它是一类结构与神经酰胺相似、可以起到神经酰胺的功能的化合物，是神经酰胺的的理想替代品。和Ceramide类化合物相比， Pseudo-ceramide更容易合成、生产成本较低，熔点低、使用方便。值得注意的是，Pseudo-ceramide类化合物在化妆品商家的宣传中常常被冠以“Ceramide ”的名义。市场上出现的Pseudo-ceramide 类产品有：1）商品名：Phytosphingosine SLC，化学名：N-salicyloyl phytosphingosine。2）商品名：Questamide H，或Pseudo
22、ceramide H，英国Quest International Australia Pty Ltd开发，化学名：N,N-dihexadecyl-N,N-bis（2-hydroxyethyl） propanediamide；bis （N-hydroxyethyl-N-cetyl） malonamide，或者bishydroxyethyl biscetyl malonamide；分子式：C 39H78N2O4，分子量：638，CAS：149591-38-8。3）商品名：PC-9S，韩国NeoPharm Co., Ltd.开发，PC-9S由四种化合物组成：Myristyl-oxo-stearami
23、de MEA （N-Ethanol-2-myristyl- 3-oxo-stearamide ，或 N-（2-Hydroxyethyl）-3-oxo-2- tetradecyl octadecanamide，C 34H67NO3）、Palmityl-oxo- stearamide MEA（N-Ethanol-2-palmityl-3-oxo- stearamide，或N-（2-Hydroxyethyl） -3-oxo -2-hexadecyl octadecanamide，C 36H71NO3）、Myristyl-oxo- arachamide MEA（N-Ethanol-2- myristy
24、l-3-oxo- arachidamide，或N-（2-Hydroxyethyl）-3-oxo-2-tetradecyl eicosanamide，C 36H71NO3）、 Palmityl-oxo-arachamide MEA（ N-Ethanol-2- palmityl-3-oxo-arachidamide，或N- （2-Hydroxyethyl） -3-oxo- 2-hexadecyl eicosanamide ，C 38H75NO3）。4）商品名：Sphingolipid E，简称SL-E或者Sofcare Ceramide SL-E，日本花王公司开发，化学名为：N-（3- 十六烷氧基
25、 -2-羟基丙基）-N-（2-羟基乙基）十六酰胺；N-（3- （Hexadecyloxy）-2-hydroxypropyl）-N- （2-hydroxyethyl） hexadecanamide；CAS：11 0483-07-3，分子式：C 37H75NO4，分子量：598。5）商品名：Ceramide HO3TM，法国Sederma S. A.开发，化学名：Trihydroxypalmitamido hydroxypropyl myristyl ether， 分子式C 35H71NO6，分子量：602。6）商品名：PMS ，化学名：棕榈酰-丝氨酸豆蔻酯（Palmitoyl myristyl
26、serinate）；十六酰基-丝氨酸十四烷基酯；N-（1-oxohexadecyl）-tetradecyl-L-serine ester，CAS 可能是：156042-32-9。7）商品名 ：Ceramide PC-102，韩国Pacific Corporation开发，化学名为：1,3-bis-（N-（2-hydroxyethyl）- lauroylamino）-2-hydroxypropane。8）商品名 ：Ceramide PC-104，韩国Pacific Corporation开发，化学名为：1,3-bis-（N-（2-hydroxyethyl）- palmitoylamino）-2-
27、hydroxypropane。分子式： C38H78N2O5，分子量：655 。1.1.3 其他神经酰胺类化合物除以上常见的皮肤角质层含有的、被称为“Ceramide” 的化合物，及用于皮肤化妆品的、被称为“Pseudoceramide”的化合物外，还有一些短链脂肪酸衍生的鞘氨醇衍生物。如：C-2-Ceramide ：N-acetylsphingosine，化学名：（R*,S*- （E ）-N-2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- acetamide，CAS：3102-57-6，分子式：C 20H39NO3，分子量： 341.5，熔点：8687
28、。C-6-Ceramide ：N-hexanoylsphingosine，化学名：（R*,S*- （E）-N-2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- hexamide，CAS：124753-97-5，分子式：C 24H47NO3。C-8-Ceramide ：N-octanoylsphingosine，化学名：（R*,S*- （E ）-N-2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- octamide，CAS：74713-59-0，分子式：C 26H51NO3。C-16-Ceramide ：化学名： N-P
29、almitoylsphingosine；N-hexadecanoylsphingosine；（R*,S*-（E ）-N-2-hydroxy-1- （hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- hexadecamide；CAS ：24696-26-2 ，或CAS: 4201-58-5，分子式：C 34H67NO3，分子量： 537.9。N-Lauroylsphingosine，（R*,S*- （E）-N-2-hydroxy-1-（hydroxymethyl）-3-heptadecenyl- dodecanamide，CAS：74713-60-3 ，分子量：481.8。1.2 物
30、 性神经酰胺的2-酰胺-1,3-二羟基部分，由于具有极性基团而带有电荷，使神经酰胺具有亲水性，称之为极性头部（Polar head，Hydrophillic head）；而两条长链烷基则构成非极性的尾部（Non-polar tail或Hydrophobic tail），成为神经酰胺亲脂性的一端，使其具有双亲性，从而可以对皮肤的双脂层（lipid bilayer）具有渗透性的同时，又可以对水层形成屏障（Barrier ），具有保水功能。1.3 用 途神经酰胺类化合物是动植物细胞膜双磷脂结构的重要组分，同时作为信号分子。在人体细胞中能保持水份、预防细胞老化死亡、减少由于年龄的增加而引起的皮肤粗糙，
31、减少皱纹的产生，同时能治疗皮炎。用于化妆品、皮肤药品的保湿剂、柔顺剂、天然防衰老剂，从而使皮肤、头发保持柔软性等功能因子。神经酰胺也是合成鞘糖脂和神经节甙酯的关键中间体。此外，神经酰胺的抗肿瘤（抗癌药）效果正在研究中。专利给出实验数据，认为：鞘氨醇类神经酰胺会导致毛囊细胞的死亡，从而导致秃顶；但二氢鞘氨醇类神经酰胺却可以提高毛囊细胞有丝分裂的能力。所以二氢鞘氨醇类神经酰胺（而不是鞘氨醇类神经酰胺）可以作为生发剂用于减轻癌症化疗及其他秃顶的治疗。2.1 动植物原料提取法动植物原料提取法是以动植物的生物合成神经酰胺为基础的，在该合成途径中，由棕榈酸衍生的Palmitoyl-CoA和丝氨酸（ Ser
32、ine）经过一系列酶的作用合成了二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇迅速被转化为二氢神经酰胺，随后才产生了神经酰胺，并进一步衍生为其他鞘脂。值得注意的是，动植物体并不能由初始原料直接合成鞘氨醇及神经酰胺，另外，虽然二氢鞘氨醇是生物合成鞘脂类的关键中间体，但二氢鞘氨醇类鞘脂所含比例非常低，主要是植物鞘氨醇类、鞘氨醇类。除皮肤角质层含有神经酰胺外，在动植物体细胞中游离鞘氨醇类、游离神经酰胺类物质存在很少，主要以鞘磷脂类、鞘糖脂类等鞘脂类化合物存在。传统的生产神经酰胺方法主要是从动物的脑组织（如牛脑）、胎盘或植物（如米糠Rice bran、小麦胚芽Wheat germ、大豆Soybean、魔芋Konjac）中提取
33、。神经酰胺在米糠和小麦中含量仅有神经酰胺0.010.02% ，而魔芋中含量0.150.2% ，是其他原料的915倍。据文献介绍，来自米糠的神经酰胺主要以鞘糖脂形式存在，其神经酰胺的1-位羟基以糖苷键连接着葡萄糖。米糠的鞘糖脂种类超过20种，但主要的有4种，其酰胺键连接的脂肪酸比较常见，分别是亚油酸、油酸、硬脂酸和棕榈酸。但与皮肤神经酰胺不同的是，米糠神经酰胺的鞘氨醇类在4-、8-位共有2 个双键，称为（4E,8E/Z）-spinga-4,8-dienine（d18:2 4,8）：提取法生产神经酰胺在生产过程中必然涉及由鞘磷脂类、鞘糖脂类等化合物脱取代基转变为神经酰胺的过程。如牛脑中提取的神经酰
34、胺主要是神经酰胺磷脂胆碱，经酶催化水解得到鞘磷脂，鞘磷脂再酶催化水解得到神经酰胺。日本尤尼奇卡公司（Unitika Co. Ltd.）以保健食品作为其主要业务的公司，2002年用酒精从魔芋里成功提取神经酰胺（主要成分为神经酰胺葡萄糖苷），然后用特殊精制技术清除魔芋的臭味，获得高纯度产品，大大降低了神经酰胺的生产成本，其产品适合于化妆品及保健食品行业。日本制粉公司开发的小麦提取神经酰胺工艺，液体状神经酰胺（产自小麦胚芽油）含葡萄糖基神经酰胺6%，粉末状神经酰胺（产自小麦）含4% ，粉末状神经酰胺（产自米糠）含量6%。由而日本油脂公司（ Nippon Oil and Fat.）的产自小麦胚芽的神经
35、酰胺在1998 年以前就已经在市场销售，并为行业建立了分析标准。汕头保税区联亿生物工程有限公司和清华大学生物系合作，利用 陈国强教授开发的发酵技术，通过分子生物学技术改造酿酒酵母的代谢路径，再通过酵母的发酵和酵母细胞的提取技术获得神经酰胺。浙江海森药业有限公司2006年初也投入60万元对项目进行招标，希望开发神经酰胺酶法从各种食品富余物中提取神经酰胺的工艺。曲阜师范大学生命科学学院徐承水教授1997年12月完成的山东省教委“神经醇磷脂的提取及应用研究”项目，获2000年山东省教委科技进步三等奖。该项目以哺乳动物脑为原料，经有机溶剂萃取得到鞘磷脂，提取率1.94g/100g原料。如Sigma公司
36、的产品C2137是从牛脑中提取的神经酰胺，主要是鞘氨醇和硬脂酸（octadecanoic acid）及神经酸（nervonic acid 即cis-15-tetracosenoic acid，顺-15-二十四碳烯酸，CAS506-37-6）组成的神经酰胺类混合物。白色粉末、纯度99%（薄层分析法）、氯仿中溶解度 10mg/ml。提取法神经酰胺不仅纯度低，仅适合作食品使用，而且在神经酰胺的鞘氨醇部分、脂肪酸部分为均混合物，属于混合型的神经酰胺，其功能成分的比例不好调节，需要经过精密的薄层分离；最后，动物提取的神经酰胺有可能收到病菌的污染，在化妆品等领域的应用受到限制。2.2鞘氨醇酰化法2.2.1
37、 神经酰胺的合成由鞘氨醇（或鞘氨醇衍生物）与脂肪酸（或脂肪酸酐、脂肪酰氯等）进行酰胺化反应得到神经酰胺类化合物。专利给出的2-油酰氨基-1,3- 十八烷二醇（2-oleoylamino-1,3-octadecanediol）、2-亚油酰氨基-1,3-十八烷二醇（2-linoleoylamino-1,3-octadecanediol）的收率分别是75%、70%，其中Erythro:thero=74:26。专利涉及一类-羟基烷酸用琥珀酰亚胺酰化，然后与二氢鞘氨醇反应，得到2-羟基-N-酰基二氢鞘氨醇。对于2-羟基十六烷酰二氢鞘氨醇，2-羟基二十二烷酰二氢鞘氨醇的收率分别达到47%、71%，其赤式/
38、苏式的比例为55：45。专利利用二氢鞘氨醇分别和硬脂酸反应得到N-硬脂酰二氢鞘氨醇，专利利用植物鞘氨醇分别和油酸、亚油酸反应得到N-油酰植物鞘氨醇、N-亚油酰植物鞘氨醇。北京一轻集团丽源公司靳正荣2001年曾从事过“类神经酰胺 ”的合成研究。2.2.2 鞘氨醇类中间体的合成2.2.2.1鞘氨醇的合成专利 11 以（S）-4-苄基-2- 恶唑烷酮（S）-4-benzyl-2-oxazolidinone）酰化得到（S ）3-氯乙酰基-4-苄基-2- 恶唑烷酮（S）-3-chloroacetyl-4-benzyl-2-oxazolidinone）；然后与反式-2-十六烯醛（Trans-2-hexad
39、ecenal）醇醛缩合反应（aldol condensation），缩合产物经NaN 3叠氮化，再经1,3-丙二硫醇（ 1,3-propanedithiol）还原得到2-叠氮-1,3-二羟基-4- 十八碳烯，进一步环原得到鞘氨醇。其中，关键中间体反式-2-十六碳烯醛的合成如下：Triethyl phosphonoacetate在氯化锂作用下，然后与十四碳烯醛（Tetradecenal ）缩合得到反式-2-十六碳烯酸乙酯，还原为反式-2- 十六碳烯醇，再氧化为反式 -2-十六碳烯醛。?/P2.2.2.2 二氢鞘氨醇的合成以2-乙酰氨基-3-氧代-十八烷酸甲酯（2- 乙酰氨基-3- 氧代-硬脂酸甲
40、酯；methyl 2-acetamido-3-oxo octadecanoate；methyl 2-N-acetamido hexadecanoyl acetate）在盐酸条件下用硼氢化钠还原得到2-氨基-1,3- 十八烷二醇（2S,3R）-2-amino-1,3-octadecanediol，也叫二氢鞘氨醇sphinganine ）的盐酸盐。日本高砂公司专利给出了另一条合成路线：2.2.2.3 植物鞘氨醇的合成利用酵母Pichia ciferri进行微生物发酵工业化生产四乙酰基植物鞘氨醇（Tetra-acetyl phytosphingosine 简称TAPS），然后脱乙酰化得到植物鞘氨醇。
41、2.3 葡萄糖法合成神经酰胺以葡萄糖为起始原料合成神经酰胺，其工艺路线如下：该文献合成了（2S,3S）-2-二十四碳烯酰氨基十八烷-1,3-二醇和（2S,3S）-2-二十四烷酰氨基十八烷-1,3-二醇，还报道了对目标化合物进行羟基乙酰化，再拆分E或Z-式神经酰胺衍生物，再脱乙酰基得到E或Z-式神经酰胺。第三章 生产情况3.1国外生产情况3.1.1 生产化妆品用活性成分的公司Cosmoferm B.V.P.O.Box 1,2600 MA Delft，the NetherlandsTel:+31 15 279 3068，279 2162Fax:+31 15 279 4120http:/Cosmof
42、erm B.V是荷兰一家专门从事个人护理用品的研发、生产、贸易的公司，1999年从荷兰Gist-Brocades公司转让给 Degussa A.G（德国第三大化学公司）。而Degussa A.G以97.76%的股份比例和Streubesitz 公司2.24%股份构建的Goldschmidt A.G公司则于 1999年并入德国SKW集团。此时的Cosmoferm B.V是Goldschmidt二级全资子公司 Metallwerk的全资孙公司。Cosmoferm的荷兰总部只是字面意义上的公司，事实上仅仅是个研发及知识产权申请机构，没有生产基地。其主打产品神经酰胺的生产是放在美国南卡罗来纳州金斯特里
43、市（Kingstree, South Carolina）的合作伙伴Fermpro公司处，使用 200m3的生物发酵罐通过pichiae yeast酵母生物发酵的方法生产四乙酰基植物鞘氨醇（TAPS ），然后通过脱乙酰基得到植物鞘氨醇（Phytosphingosine），再与相应的脂肪酸酰化得到各种Ceramide。Cosmoferm（或以Degussa A.G、Goldschmidt A.G名义）的 Ceramide类产品包括：Phytosphingosine（base或Phytosphingosine HCl，95% ，添加量0.050.2% ）、Phytoceramide I（N-（27-
44、stearoyloxy-heptacosanoyl）- phytosphingosine，纯度90%）、Phytoceramide IA（N- （27- linoleoyl oxy-heptacosanoyl）- phytosphingosine）、Ceramide 3（N-stearoyl-phytosphingosine，纯度95%）、Ceramide 3 A（N-linoleoyl- phytosphingosine，纯度95%）、Ceramide 3 B（N-oleioyl- phytosphingosine，纯度95%）、Ceramide 3C（N-tetracosanoyl-phy
45、tosphingosine）、Ceramide 6（具体讲应该是Ceramide 6II，N- （27-stearoyloxy-heptacosanoly）-phytosphingosine，纯度95%）、Phytosphingosine SLC（N-salicyloyl phytosphingosine，其合成见EP0966431 ，添加量0.05%0.2%）、N-（30-linoleoyloxy-triacontanoyl） -sphingosine、N-（30-linoleoyloxy- triacontanoyl）-phytosphingosine、及N-Tetracosanoyl-
46、phytosphingosine。Ceramide 3产品质量 :N-stearoyl-phytosphingosine，白色，纯度95%，MP123128 ，它是所有神经酰胺产品中熔点最高、溶解度最低的一个，同时产量较大、价格较低。PhytoCeramide I产品质量：N-（ 27-stearoyloxy-heptacosanoyl）-phytosphingosine，白色至类白色粉末，纯度：90%，相关的Phytosphingosine 物质：5%，游离的Phytosphingosine 1%，重金属：20ppm ，As ：2ppm ，细菌总数：100CFU/g。18，Phytosphi
47、ngosine SLC的产品质量：N-salicyloyl phytosphingosine，类白色粉末，熔点：105，无含量指标，其合成见专利EP0966431。Cosmoferm公司的Ceramide脂质体产品有：Cosmoferm Mix III（10%Ceramide 3 in isocetyl alcohol）、Cosmoferm Mix H（Ceramide 3; Lauryl Glucoside，含量10%）、Cerasperse III（油溶性，Ceramide 3; Isocetyl Alcohol; Cetyl Alcohol，含10%Ceramide 3，添加量0.255
48、%）、 Cerasperse H（水溶性，Ceramide 3；Lauryl Glucoside，含10%Ceramide 3，添加量0.255% ）、TEGODerm CBS（Phytosphingosine SLC in PPG-3 Myristyl Ether，添加量210%）、SK-influx TM（Ceramide 3; Ceramide 6 II； Ceramide 1; Phytosphingosine； Cholesterol; Sodium Lauroyl Lactylate； Carbomer; Xanthan Gum，含Ceramide类产品总量2.5%，添加量1.5%
49、5%）。Sederma S. A.29 Rue du Chemin Vert, 78612 Le Perray-en-ynes Cedex FranceTel:+33 1 3484 1010Fax:+33 1 3484 1130www.sederma.fr法国Sederma公司（司达玛公司），是Croda的下属公司，国际著名的化妆品配方研究及植物活性成分开发研究机构，一直为欧莱雅、香奈儿、娇韵诗、帝奥、雅诗兰黛、资生堂、圣罗兰、法国玛凯玛莉makeMay等国际著名品牌提供成套技术合作，法国国家级INPI奖项得主。该公司生产的Ceramide产品包括：Ceramide 2（ N-Stearoyl-DL-erythro-Sphingosine，见专利Fr2729079）、Sphinganine（添加量0.11%）、Ceramide 2“、Ceramide HO3TM（Trihydroxypalmitamido hydroxypropyl myristyl ether，）、 DermacerideTM（Palmitoyl myristyl serinate（PMS）
