1、肾性骨病（Renal osteopathy） 维持性透析患者生活质量与生存率之大敌 The enemy of survival and well being,连希艳 昆明医学院第二附属医院肾脏内科,肌痛,肌痛,皮肤瘙痒,肌无力,概 述,ESRD患者100%患有肾性骨病 40%患者透析第一年即发生肾性骨病 15年透析患者高钙血症常为难治性，常需甲状旁腺切除、肾移植 肾性骨病已成为影响患者生活质量及生存率的主要问题之一,特 点,发病率高 发病机制复杂 危害大 治疗有一定的难度 Vit-D缺乏，继发性甲旁亢,里程碑式的发现,近十年发现：骨与血管生物学之间存在本质联系 高磷血症能诱导血管平滑机细胞转分
2、化，直接促进心血管钙化，导致心血管事件的增加，死亡率上升,肾性骨病的病理改变,维纤性骨炎 骨质疏松 软组织钙化 肾性佝偻病 骨硬化 病理性骨折 骨畸形 骨再生障碍,肾性骨病的病因与发病机制,骨的功能之一,参与钙磷代谢，为体内钙与磷的贮存库 当血中钙磷升高时，贮存于骨内 当血中钙磷下降时，释放于血液中,骨 组 织 结 构,骨 组 织 结 构,骨组织,骨细胞系,骨细胞,成骨细胞,破骨细胞,骨基质,有机质：骨胶原及无定型有机物,无机质：无机盐（磷酸钙、碳酸钙）,骨 重 塑,持续不断地骨吸收与骨形成动态平衡，协调有序地发展 破骨细胞被激活，分泌酸性物质溶解矿物质，蛋白酶消化骨基质 成骨细胞移行到骨吸收
3、部位，聚集增生分泌骨基质、矿化形成新骨,骨矿化,定 义：无定形的磷酸钙发展为羟基磷灰石结晶埋于骨的有机质间隙内的过程 骨矿化的调节：活性D3、甲状旁腺激素、受 降钙素、性激素的调节,钙磷代谢紊乱的影响因素,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,活 性D3,正常浓度时，促进小肠对钙磷的吸收，提高血钙磷浓度，以利于骨质形成。 当活性D3升高时，骨钙化过度，发生转移性钙化（软组织钙化） 当活性D3下降时，骨钙化减弱，儿童佝偻病，成人软骨病,PTH,正常范围时，调节钙磷平衡，维持其正常浓度当钙下降时，PTH升高，肾、小肠钙吸取增加 P
4、TH升高时，促进破骨细胞的数量及活性增加，骨广泛重吸收，成骨与破骨细胞平衡失调，溶骨过程占优势，骨质疏松、骨组织被纤维组织代替，形成纤维性骨炎,降 钙 素,由甲状腺分泌 降低血钙 促进成骨细胞数量及活性 仰制破骨细胞的数量及活性,骨钙素,成骨细胞产生，增加破骨细胞数量及活性，减缓骨矿化过程，其活性相当于碱性磷酸酶的活性水平,肾性骨病的病因与发病机制,(一)发病机制,病 因,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,磷 潴 留,GFR血磷血钙 (30ml/min)血PTH甲状旁腺增生,肾性骨病的病因与发病机制,磷潴留 低钙血症 1，
5、25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,低 钙 血 症,钙调节剂有：Vit-D3、PTH、降钙素 GFR血磷血钙 骨髓对PTH脱钙作用抵抗 1，25(OH)2D3生成障碍,肾性骨病的病因与发病机制,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,1，25(OH)2D3代谢异常,皮肤 Vit-D 25（OH）D3 摄入 继发性甲旁亢 1，25(OH)2D3骨样组织不能转变为骨组织 骨重建缓慢,日光,肝脏,肾脏疾病,25羟化酶,1,a羟化酶,肠道,肾性骨病的病因与发病机制,磷潴留 低钙血症 1，2
6、5(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,甲状旁腺功能亢进,血磷 血钙 1，25(OH)2D3,PTH,破骨细胞活跃 成骨细胞活跃,骨吸收增加 骨形成增加,纤维性骨炎形成,肾性骨病的病因与发病机制,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,铝在骨的积聚（铝相关性骨病 Caluminium related bone disease）,原因：GFR下降，含铝磷结合剂和含铝透析用水铝占据矿化物的沉积部位，阻止骨样组织的沉积抑制骨矿化在骨内对抗或抑制PTH，抑制骨羟磷灰石结晶的形成,肾性骨病的病因与
7、发病机制,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其他,慢性代谢性酸中毒,血PH骨钙动员骨组织中钙磷 骨组织加速溶解吸收,骨生成减少 骨矿化减少,肾性骨病的病因与发病机制,磷潴留 低钙血症 1，25(OH)2D3代谢异常 甲状旁腺功能亢进 铝在骨的积聚 慢性代谢性酸中毒 其它,细胞因子对骨重建的影响,IL-1、IL-4 、IL-6 、 IL-11 TNF ET 2-MG 胰岛素样生长因子 成骨蛋白-1,Osteomalacia,Osteitis Fibrosa,临床分型与诊断,高转运型骨病（纤维性骨炎） 低转运型骨病（软骨病、动力缺失
8、性骨病） 混合型 骨硬化 骨质疏松,高转运型骨病（纤维性骨炎） high turnover osteadystrophy,较常见。表现为骨生成和骨矿化增加 PTH 、甲状旁腺增生 破骨细胞数量活性 纤维性骨炎 血磷 、血钙 、PTH 、APK 、骨钙素 、1，25(OH)2D3 骨X-线改变：骨膜下吸收、骨硬化 骨活检：主要表现为纤维性骨炎,纤维性骨炎的特点,成骨细胞、破骨细胞数量增加 骨重建加强 骨面积增加 骨矿化过程加速、骨小梁排列不规整 骨内膜纤维化、类骨质增加,临床分型与诊断,高转运型骨病（纤维性骨炎） 低转运型骨病 混合型 骨硬化 骨质疏松,低转运型骨病 Low turnover o
9、steadystrophy,骨软化病 动力缺失型骨病,骨软化病 Osteomalacia,特点：以骨矿化障碍为主要特点 原因：铝中毒、 1，25(OH)2D3减少 血生化：血钙正常、铝升、PTH、骨 钙素、AKP X-线改变：假性骨折 活检：成骨细胞、破骨细胞数目减少、骨生成和吸收减少、钙化骨面积减少,动力缺失型骨病 adynamic bone disease,特 点： 骨细胞、破细胞、成骨细胞显著减少，活力下降 病 因： 钙及1，25(OH)2D3治疗过度（如高钙透析 液的使用）、铝中 毒、甲状旁腺切除术后、 DN期 血生化：血钙正常或降低、血磷正常、 PTH、AKP、骨钙素正常或降下 X-
10、线改变：骨质减少，骨密度下降 活检： 骨细胞活性明显、骨矿化及骨形成障碍,混 合 型 mixed bone diseases,45%-80%透析患者属此型 特点：高转运型骨病+低转运型骨病 骨活检：纤维性骨炎、骨软化,骨 硬 化,机制尚不明确，可能与PTH过度升高有关 血生化：与血钙、血磷、AKP关系不大 X-线改变：骨密度增加，长骨的干骺端、 椎骨、骨盆、锁骨较为明显。 活检：骨小梁增多增粗，融合堆积，骨质 增加，骨皮质变厚,骨 质 疏 松,原因：血钙、蛋白质消耗，长期酸中毒导致骨中的钙进入血液 X-线改变：骨质疏松 骨活检：正常矿化减少、骨小梁和皮质骨容量减少,临 床 表 现,骨痛 骨折
11、肌痛 肌无力 自发性肌腱断裂 生长迟缓 软组织钙化（钙磷55mg2/L2易发生）,临 床 表 现,皮肤：顽固性瘙痒、皮肤网状坏死、小斑疹、青斑、缺血性皮肤溃疡 血管及器官钙化：器官组织缺血性改变、坏死（如肺动脉高压、冠脉血管及瓣膜钙化、心衰、心肌缺血、心律失常,骨代谢的检测指标及目标值,骨 活 检,虽为金指标，但肾性骨病患者都难以接受,X-线改变,确诊率40%,iPTH,与骨组织病理学有良好的相关性 目前判断骨转运状态最佳的非创伤性指标 临床用于诊断高转运型骨病，敏感性达93%，特异性为77%，有助于区别低转运性骨病,iPTH,血循环中有四种形式存在 1全段PTH（intact PTH）：是较
12、好的反应骨损害的预测指标，iPTH450ng/l提示高转运骨病；iPTH120ng/L提示低转运骨病 2、氨基段PTH 3、中间段PTH 4、羟基段PTH,骨代谢的检测指标及控制的目标值,iPTH：150-300pg/ml 血磷：1.13-1.78mmol/L 血钙：2.1-2.37mmol/L 钙磷55mg2/dl2上述指标每3个月检测一次，达到上述目标被认为能满足骨的正常转化，但临床上十分困难。,反应骨生成的生化指标,AKP（Alkaline phosplalase）：由肝、肠、 肾、骨、胎盘等五个器官产生。反 应高转运或低转运性骨病的良好指标。高转运时升高40倍，低转运时升高8倍左右，可
13、监测动力缺失性骨病。 骨钙素：反应骨生成、骨排泄,反应骨吸收的指标,胶原降解直接产物：应用不广，为型及型胶原分解产物的标记物，可反应骨吸收速度,治 疗,磷结合剂的使用 活性Vit-D的使用 生理性钙腹透液的使用 其它治疗（钙模拟剂、甲状旁腺切除术、 肾移植）,开始治疗时间的确定,透析早期 iPTH是预估骨紊乱是否需要治疗的最佳指标 iPTH升高时，选用含钙磷结合剂 如控制不佳时需加用骨化三醇,磷结合剂的使用,限磷饮食：iPHT在300pg/ml时，饮食磷低于800-1000mg/天 口服磷结合剂：目前常用的有：含铝的磷结合剂：氢氧化铝、碳酸铝、醋酸铝含钙的磷结合剂：碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙不含钙
14、及铝的磷结合剂：葡萄聚糖铁、多核氢氧 化铁、聚烯丙胺、碳酸镧,磷结合剂的使用,使用时要监测钙磷乘积，以防钙过高导致软组织及其它脏器钙化。 钙磷乘积55mg2/dl2时要减少剂量或使用不含钙的磷结合剂。 活性D3可增加肠道钙的吸收，不宜同时口服,磷结合剂的使用,不含钙、磷、镁的磷结合剂：通过离子交换和氢健结合磷，特别适合有高钙血症和软组织钙化的患者不增加钙和铝负荷，口服后不被肠道所吸收，可直接与肠道中的磷结合同时降低血中的LDL，升高HDL，降低PTH目前常用的有盐酸聚烯丙胺（sevelamer 司维拉姆）,磷结合剂的使用,其它不含钙的磷结合剂：碳酸镧（Fosrenol）:高钙血症发生率明显低于
15、其它制剂（约6%），无低转运性骨病发生，国内已开始使用右旋糖苷铁麦芽糖铁 含铁磷结合剂既可降磷，又可补铁,磷结合剂的使用,碳酸钙用法：1-6g/d 醋酸钙：钙含量仅为碳酸钙的一半，但高钙血症发生率低 含钙的磷结合剂副作用有：1、高钙血症、血管钙化、软组织钙化、死亡率 增加2、与活性D3合用后，导致PTH过度抑制和钙吸 收，形成低转化骨病 副作用的预防：每日钙离子摄入1.5g/d，每天饮食摄入2g,活性D3的作用,升高血钙浓度 减少甲状腺细胞的增殖 降低PTH的浓度 减少骨吸收及骨矿化物增加,活性D3的使用,活性D3：包括骨化三醇和a-骨化醇 骨化三醇：即 1，25(OH)2D3 是维生素D的活
16、性代谢产物 a-骨化醇：即1a-羟基维生素D3 ，经肝脏代谢转化为骨化三醇,使用活性D3时需注意,剂量依甲旁亢程度（iPTH浓度）而定 严重需要增加更大剂量 一般用药1.5-2月内起作用：iPTH降低30%-50%，而严重者可能需要3-6月起作用 间断静脉或口服给药均可有效降低iPTH，而且间断给药可减少药物剂量 静脉给药疗效优于口服,活性D3的使用,结合K/DOQI指南，目前国内使用方法推荐： 小剂量维持疗法：适用于轻度继发性甲旁亢 大剂量冲击疗法：适用于中-重度的患者,用药时注意：在晚上临睡前肠道钙负荷最低时给药较佳,小剂量维持疗法,0.25-1.0ug/天（1-4片/天）口服,大剂量冲击
17、疗法,iPTH300-500pg/ml：1.0-2.0ug/次（4-8片）每周二次，口服 iPTH500-1000pg/ml：2.0-4.0ug/次（8-16片）每周二次，口服 iPTH1000pg/ml：4.0-6.0ug/次（16-24片） 每周二次，口服,活性D3的副作用,钙磷重吸收增加，抑制骨转运 钙磷乘积增加， 55时，易发生转移性钙化 高磷血症可使PTH分泌增加，促进Vit-D抵抗，使治疗失败 而新型活性D3无上述副作用，如：帕立骨化醇及度骨化醇,K/DOQI指南建议（一）,对透析患者CKD期活性D3的治疗iPTH300pg/ml，无论血透或腹透患者均应接受活性D3治疗，使其维持在
18、150-300pg/ml静脉间断给药比口服更能有效降低血清iPTH；当钙磷水平高于目标范围时，可试用维生素D类似物，如帕立 骨化醇或度骨化醇,K/DOQI指南建议（二）,开始治疗或剂量增加时，在第一个月内需至少每2周监测一次钙磷浓度，之后每月一次，同时每月一次监测PTH，至少3个月，达到目标值后改为每3月1次腹膜透析患者：骨化三醇0.5-1.0ug，每周2-3次或每日 0.25ug（低剂量）,生理性钙腹膜透析液的应用,背 景,由于含钙的磷结合剂的使用，活性D3的使用，高钙透析液（1.75mmol/L）的使用 高钙血症发生率高达36%-56% 血管及软组织钙化成为突出问题 高钙血症PTH低PTH
19、相关的动力缺失性骨症增加,研 究 证 明,低钙腹透液+碳酸钙+活性D3使用的情况下血钙、血磷水平得到很好的控制 高钙血症发生率低 能有效治疗腹透患者动力缺失性骨病,K/DOQI指南建议,理想的腹膜透析液钙浓度为1.25mmol/L 适宜于使用含钙的磷结合剂及活性D3治疗的肾性骨患者，此时低钙腹透液为最佳选择,生理性钙透析液使用需注意,若钙盐不足，会发生低钙血症 可使PTH升高（尤其在初期或活性D3、钙盐使用不足时） 使用期间应密切监测iPTH、钙、磷的浓度 监测心电图（低钙会导致Q-T间期延长）,PD4生理钙腹透液,百特（中国）肾科市场部,Dianeal PD4 简介,新一代葡萄糖、乳酸盐腹膜
20、透析液； “生理钙”腹透液；也曾称“低钙”腹透液。,使用PD4的意义,提供个体化治疗方案，满足不同腹透处方要求 更好的钙磷控制，为使用含钙磷结合剂留出空间，更有效降低血磷，预防、控制肾性骨病 预防和减少高钙血症、转移性钙化的发生，改善生存率,Honkanen et al, Advances in PD, 1992,甲状旁腺切除术,能改善严重甲旁亢，可消除PTH过度升高时对骨的不良作用 手术指征：持续发展的高钙血症，尤其有症状者 在使用磷结合剂时，还伴有严重高磷血症 钙磷乘积70-75mg2/dl2 ，伴迁徒性钙化 甲旁亢导致骨痛、关节痛、骨折、骨畸形 钙化防御,肾 移 植,肾移植后肾功能恢复可明显缓解肾性骨病 体内的Vit-D3活性产物生成增加 反馈抑制PTH 血钙磷水平恢复正常,结 语,近年来，随着血液净化技术的开展与进步，尿毒症患者生活质量及生存率得到明显改善但肾性骨病的发生率随着透析时间的延长而增高ESRD100%都存在ROD，且冶疗效果并不理想，严重影响患者生活质量由于心血管等软组织转移性钙化的发，心血管事件所致死亡率明显增加导致维持性患者生存率下降因此，要对ROD要引起高度重视,谢谢！,
