1、健择耐药的胰腺癌二线化疗方案进展与思考,PP-GC-CN-0354,郑宇 浙江大学附属邵逸夫肿瘤内科,概 要,晚期胰腺癌治疗概况 健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索,概 要,晚期胰腺癌治疗概况 健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索,CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30.,美国：2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤,胰腺癌：危及生命之恶性肿瘤,2013: 中国癌症相关死亡率,陈万青等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析。中国肿瘤2017 年第26 卷第1 期,转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导,20年：晚期胰腺癌的六大战
2、役,(nal-IRI) FU/FA /2015,2015,纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV,PC NCCN guideline 2017. V2,2017 NCCN 指南：美国乃至世界,健择是胰腺癌一线治疗基石,一线治疗方案：对体能状况良好者健择+白蛋白结合型紫杉醇（Grade A） FOLFIRINOX方案（Grade A） 健择单药 （Grade A） 健择+S-1（Grade A） S-1（Grade A） 健择+厄洛替尼（Grade A） 健择+尼妥珠单抗 推荐参加临床研究,2016 CSCO: 胰腺癌中国专家共识,胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）,健择是胰腺癌
3、一线治疗基石,对体能状况较差者： 健择单药 氟尿嘧啶类单药，S-1 、卡培他滨,健择耐药 二线化疗方案如何选择？,概 要,晚期胰腺癌治疗概况 健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗新探索,NCCN指南，2017 第二版,PC NCCN guideline 2017. V2,NCCN,NCCN 指南 ：GEM耐药后选择择具体方案,PC NCCN guideline 2017. V2,5-FU(希罗达) 、CPT-11、 OXA,选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括：纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV（Grade B） 5-FU/LV/奥沙利铂 S-1单药 S-1/奥沙利铂 不同：
4、S-1单药S-1/奥沙利铂 卡培他滨单药 卡培他滨/奥沙利铂 参加临床研究,一线健择 ，二线治疗方案：,CSCO指南：胰腺癌中国专家共识,胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）,二线化疗比最佳支持治疗更有效（Grade B） 可选择健择或氟尿嘧啶为基础的单药化疗 最佳支持治疗,胰腺癌综合诊治中国专家共识,对体能状况较差者，二线治疗方案：,胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）,NAPOLI-1研究,一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI) FU/FA,转移性胰腺癌 既往接受健择为基础化疗进展后患者 (n=417),1:1,MM-398 120 mg/
5、m2 q3w,5-FU/LV 2000/200mg/m2 Weekly 4, q6w,MM-398+5-FU/LV 80 mg/m2 +4000/400 mg/m2 , q2w,主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS, ORR, CA19-9 反馈及安全性,Lancet. 2016, 387(10018):545-57.,研究设计,PFS,OS,一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI) FU/FA,Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.,NAPOLI-1研究,主要研究终点OS达到统计学差异 (6.1m vs 4.2m) 次要研究终点PFS也
6、达到统计学差异 (3.1m vs 1.5m) 最常见毒副作用：中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、呕吐 2015年10月FDA批准脂质体伊立替康联合5-FU+FA作为一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案,Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.,NAPOLI-1研究结论,CONKO-003研究,1:1,入组人群: n=168 CT/MRT确诊一线健择后复发 KPS评分60 疼痛可控 足够的血液、肝肾功能 分层因素： 国家 R0 vs R1,FF组 (5-氟尿嘧啶2g/m2，24h+亚叶酸 200mg/m2，30分钟) D1、8、15、22,OFF组 (FF+奥沙
7、利铂 85mg/m2) D8、22,分层因素 一线持续时间 临床分期 KPS评分,主要终点 OS,次要终点 PFS, 毒性,Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.,研究设计,一线接受健择失败后，二线奥沙利铂 FU/FA,CONKO-003研究,Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.,奥沙利铂联合5-FU/FA VS. 5-FU/FA显著延长总生存期、显著延缓疾病进展时间 奥沙利铂联合5-FU/FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线治疗标准方案,CONKO-003研究结论,Oettle et al, JCO. 2014,
8、 32(23):2423-9.,S-1单药,两项日本的II期研究,Cancer Chemother Pharmacol (2009) 63:313319 Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67:249254,Jpn J Clin Oncol 2010;40(6)567572,S-1单药回顾分析,2.1m,5.8m,有一定效果，耐受好,S-1/奥沙利铂二线治疗：回顾性研究,Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:985990,入组30例含健择方案一线治疗失败的2线治疗晚期胰腺癌患者,ORR、DCR分别为10%和50%,Br J
9、Cancer 2015;112(9):1428-34.,2.8vs3.7,6.9vs7.4,S-1/奥沙利铂II期临床,卡培他滨/奥沙利铂,II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者,Cancer. 2008 Oct 15;113(8):2046-52.,中位OS和PFS分别为：23周和9.9周 6个月和1年生存率分别为44%和21%,34项已发表研究的综合分析,2000-2012期间发表或报告的健择治疗失败后晚期胰腺癌二线治疗研究，共1503例患者,Annals of Oncology 24: 19721979, 2013,t：临床试验数 a：研究组数 n：患者例数,34项
10、已发表研究的综合分析,健择联合铂类：Rr方面较其他方案改善,Annals of Oncology 24: 19721979, 2013,34项已发表研究的综合分析,健择联合铂类较其他方案有改善PFS趋势,PFS,OS,Annals of Oncology 24: 19721979, 2013,不同方案之间OS无差异,34项已发表研究的综合分析,1996-2010年疗效变迁 RR及PFS：有下降趋势 OS无变化,Annals of Oncology 24: 19721979, 2013,无论如何：二线治疗，方案疗效有限,概 要,晚期胰腺癌治疗概况 健择耐药胰腺癌二线治疗现状健择耐药胰腺癌二线治疗
11、新探索,化疗：S1+亚叶酸钙,对健择耐药的胰腺癌 S-1联合亚叶酸钙无获益,化疗：S1+亚叶酸钙,Annals of Oncology 27: 502508, 2016,3.8vs2.7 P=0.003,6.3v6.1,对健择耐药的胰腺癌 S-1联合亚叶酸钙改善PFS,Br J Cancer. 2017 Feb 14;116(4):464-471.,化疗：S1+伊立替康,3.5vs1.9,6.8v5.8,对健择耐药的胰腺癌 PFS：IRIS有趋势与S-1单药相比,Med Oncol. 2016 April ; 33(4): 37.,化疗：mFOLFIRI回顾性分析,化疗：白蛋白结合紫杉醇,对健
12、择耐药的胰腺癌 单药有获益，但样本量小,J Gastrointest Oncol 2013;4(4):370-373,靶向：厄洛替尼,European Journal of Cancer (2014) 50, 1909 1915,对健择耐药的胰腺癌 厄洛替尼单药无获益,J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4787-92.,靶向：卡培他滨+厄洛替尼,Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:13091314,靶向：Capecitabine+Lapatinib,有反应无反应：生存？,靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKT,JAMA On
13、col. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5383,靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂),JAKs是一种家族激酶 包括JAK1、 JAK2、JAK3和 TYK2 JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号 Ruxolotinib是一种JAK1和JAK2抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的信号通路 Ruxolotinib可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓纤维化患者的症状和OS,2014 ASCO Abs 4000,靶向：卡培他滨 Ruxolitinib,首要终点：OS 次要终点：临床获益反应（包括疼痛，KPS，镇痛剂使用，体重）， ORR(RECIST,
14、确定反应（4周），PFS，QoL,安全性,n=64,2014 ASCO Abs 4000,靶向：卡培他滨 Ruxolitinib,CRP13mg/L的患者OS显著改善,ITT患者OS无显著改善,Hurwitz H, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4039-4047.,卡培他滨 Ruxolitinib的III期研究,主要终点: OS 次要终点: PFS, ORR, DoR, 安全性/耐受性,ClinicalTrials.gov. NCT02117479. ClinicalTrials.gov. NCT02119663. Hurwitz H, et al. ASCO 2
15、015. Abstract TPS4147. OReilly EH, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4146.,靶向药物Ruxolitinib：前途？,ClinicalTrials.gov. NCT02117479. ClinicalTrials.gov. NCT02119663. Hurwitz H, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4147. OReilly EH, et al. ASCO 2015. Abstract TPS4146.,Cancer Sci 107 (2016) 18181824,其它：牛蒡提取物GBS-01,新进
16、展？无进展！,老药？ 新药？ 靶向？ 换个角度看世界？,追踪热点-精准医学 ？,转移性胰腺癌 健择+厄洛替尼间断治疗一个月（不能耐受） 20个转移灶，最大4-5cm,J Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12,靶点筛选:,TS（-）：卡培他滨 ATM突变：HDACi,J Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12,治疗效果,J Gastrointest Oncol 2015;7(2):E6-E12,精准检测指导下胰腺癌的成功治疗,参加临床研究可选方案： 纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV 5-FU/LV/奥沙利铂 S-1单药或联合奥沙利铂 卡培他滨单药或联合奥沙利铂,小结：健择耐药胰腺癌二线治疗选择,白蛋白结合紫杉醇+S1：有期待靶向治疗 ：待突破精准及免疫治疗 ：赢未来 NGS+PDX：分子分型 免疫检查点抑制剂治疗,思 考：,胰线希望：永远在路上,胰路前行？,谢 谢！,
