1、胰腺癌外科治疗的困惑和思考,苗 毅 FACS FICS(Hon) 南京医科大学第一附属医院胰腺中心,早期诊断困难 手术切除率低(20%） 并发症发生率高（40%-60%） 综合治疗效果差 近40年5年生存率无改善,胰腺癌治疗现状,令人失望的生存率 胰头肿块：肿瘤？炎症？ 术前胆道引流必要吗？ 姑息性切除能否获益？ 挥之不去的并发症,胰腺癌外科的困惑,早期诊断 手术根治彻底性 综合治疗 肿瘤生物学行为 肿瘤起源的误判,影响生存率的因素,“壶腹周围癌” 对于原发肿瘤的误判： 芬兰，1990-1996 登记为胰腺癌且生存5年的89例患者中 45例并非胰腺癌，18例无病理确诊，26病理确诊为胰腺癌的再
2、次经双盲评估仅10/26患者确实为胰腺癌,肿瘤起源 = 预后判断金标准？,Carpelan-Holmstrm M, et al. Gut 2005; 54: 385.,麻省总院，1976-2000年，1423例PD R0切除后中位生存期仅为20个月 R0切除后早期即会出现局部复发或转移 72%患者在中位时间7个月以后出现局部复发 肿瘤细胞紧邻手术切缘存在,真的是R0切除吗？,Winter JM, et al. J Gastrointest Surg. 2006; 10(9): 1199. Sperti C, et al. World J Surg 1997; 21: 195. Kleeff J
3、, et al. Ann Surg 2007; 245(4): 566.,大多数的胰腺癌手术为R1切除,2002-2004年 连续188例胰头癌患者 R1切除率：14%,无标准化 病理流程,2005-2006年 连续111例胰头癌患者 R1切除率：76%,标准化 病理流程 + “1mm”原则,海德堡胰腺中心,Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.,环周软组织切缘染色：上、内、（SMV-PV沟）前、后 横断切缘：胰腺、胆管、胃/十二指肠、十二指肠远端以及联合切除的血管 沿十二指肠纵轴垂直水平面取3-5mm厚大体病理切片 取材：肿瘤、重要解剖结构
4、、各切缘、淋巴结,标准化的病理流程,Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.,标准化的病理流程,Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.,“1mm原则”下的R1切缘,肿瘤直接侵袭至切缘1mm以内 B. 肿瘤沿神经侵袭至切缘1mm以内 （红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）,Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.,大部分胰腺癌手术都不是R0切除 R0切除往往只停留在外科医师的愿望之中 诊断较迟 肿瘤邻近血管 病变本身的特征决定了难以施行R0切除
5、外科医师的进取心有时并不能改变治疗的结果 手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无法获得令我们满意的结果,进取心 生存期获益,扩大淋巴结清扫的RCT研究,扩大根治能够改善预后吗？,2007年荟萃和Meta分析4项RCTs,无统计学差异手术死亡率、手术并发症,有统计学差异DGE 获得LN数量,Michalski CW, et al. Br Surg 2007; 94: 265,1909例PD和EPD病人，其中865 PD 和1044 EPD EPD组清扫LN个数 手术时间 （超出48.9min） DGE高于PD组（OR: 0.59, p=0.030） 切缘阳性率较高（p=0.08）,扩大根治能够改善
6、预后吗？,2009年Meta分析1909例,Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.,扩大根治术对并发症的影响,Meta分析结论：EPD不增加手术并发症，但也不提高远期生存,Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.,肿瘤生物学行为决定预后,嗜血管 30%患者诊断时属于局部晚期 嗜神经 70-90%患者存在神经侵犯 易转移 约一半患者诊断时存在远处转移,胰腺癌的生物学行为,Hidalgo M. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1605. Lenz J, et al.
7、J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20(4): 389.,平均每例病患发生63个突变事件 涉及12条核心通路,纷繁复杂的基因突变事件,Jones S, et al. Science 2008;321:1801.,The evasive pancreatic cancer. RM Schmid presented, 2013EPC, Zurich,胰腺癌干细胞 与耐药、复发、转移相关的细胞亚群 胰腺癌微环境 参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免 其他特征 缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自噬现象,胰腺癌的生物学行为,Rasheed ZA, et al.
8、J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:15. Apte MV, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:69. Hidalgo M. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 10:x135.,29.4-78%存在淋巴结的微小转移 52.1%存在骨髓的微小转移 12/17存在肝脏微小转移，2/17存在腹腔微小转移 （检测K-ras突变）,胰腺癌的微小转移,Lee SE, J Korean Med Sci 2011; 26(7): 881. Kayahara M, et al. Pancr
9、eas 2010;39(6):884. Thorban S, et al. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:111. Inoue S, et al. Jpn J Cancer Res. 1995 Jul;86(7):626.,胰腺癌外科治疗结果的评估 形态学范畴，缺少生物学的依据 形态学的根治并不完全等同于生物学根治 形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生存时间）的获益 微小转移出现提示疾病已不再是一个局部事件，而是全身性的疾病 真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学行为 Sometime tumor is BEYOND our knives！,肿瘤生物学行为决定预后,肿
10、块型慢性胰腺炎或胰头癌？ 胰头肿块病理学依据决定手术决策 切除与否？ 盲目切除：肿块型慢性胰腺炎-扩大手术-增加创伤 放弃切除：胰头肿瘤-失去根治机会,胰头肿块：肿瘤 vs. 炎症？,细胞学检查 术前EUS导引下细针穿刺 术前超声导引下经皮细针穿刺 术前CT导引下经皮细针穿刺 术中细针穿刺 组织学检查 术中Core-biopsy 组织切取活检,胰头肿块的定性诊断,细胞学检查组织学检查,胰头肿块的定性诊断,优点：早期获得定性诊断、创伤较小 缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳性率较低,优点：术中直视下进行；Core-biopsy阳性率高 缺点：胰瘘和出血发生率较高,Duodenum,图1
11、16G穿刺针 图2 穿刺获得组织芯 图3 经十二指肠肠腔穿刺 图4 穿刺点关闭后观,1 2,3 4,经十二指肠腔行肿块活检可避免胰瘘,经十二指肠腔Core-biopsy,40X 200X,胰腺癌,慢性胰腺炎,40X 200X,自2000年1月开始，我中心共实施术中经十二指肠腔Core-biopsy 461例 敏感度：99.1%，特异度：100% 假阴性率：0.9%，假阳性率：0% 并发症发生率0.4%,经十二指肠腔Core-biopsy,提示：术中Tru-cut针组织芯活组织检查提示为恶性肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术,70%的胰头癌患者具有胆道梗阻的症状 对于术前胆道引流意见不一
12、，不同的单位有不同做法和习惯 理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能 如果胆道引流导致更高的手术并发症发生率和围手术期病死率，其在临床应用中仍无实际意义,术前胆道引流是否必要？,202例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平：40-250mol/L 随机分配至： 术前引流组：术前ENBD引流4-6周后手术（102例） 早期手术组：1周内进行手术（94例） 结果： 术前引流组：总体并发症 再次入院率 无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.,术前胆道引流是否必要？,
13、van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.,术前胆道引流是否必要？,van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.,ENBD相关并发症的发生是引起总体并发症升高的主要原因,从手术角度来说 ENBD患者胆道局部炎症、水肿 解剖分离困难 容易引起出血 ENBD合并急性胰腺炎 胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死 大大增加手术风险,术前胆道引流是否必要？,下列情况可考虑行术前胆道引流 需行新辅助化疗 胆管炎表现 术前准备时间超过1周的延期手术患者 PTCD vs. ENB
14、D 尚无定论 金属支架 vs. 塑料支架 RCT研究正在进行（NCT01191814）,选择性实施术前胆道引流,R0R1（中位生存时间） 麻省总院，2005年 R0：20m（PD） R1：14m（PD） 海德堡，2008年（新病理诊断标准） R0：30.3m（PD）、30.9m（TP）、40.3m（DP） R1：20.8m（PD）、15.3m（TP）、21.4m（DP）,姑息性切除的患者能否获益？,Winter JM, et al. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1199. Hartwig W, et al. Langenbecks Arch Surg 201
15、2; 397(6):859.,R1/R2旁路手术（局部进展） 中位生存期 R1/R2：15.6m 旁路手术：6.5m 手术并发症相当 R1/R2：49% 旁路手术：33%,姑息性切除的患者能否获益？,Lavu H, et al. J Gastrointest Surg 2009; 13(11):1937.,R2切除（138）vs. 旁路手术（261） 手术安全性 死亡率：R2旁路手术 并发症：R2旁路手术 生存期 R2=旁路手术,姑息性切除的患者能否获益？,Gillen S, et al. Am J Surg 2012; 203(4):496.,2012年系统回顾 包括4项队列研究共399例患
16、者,结论：R2手术,胰腺癌的R0切除能获得更好的预后 R1切除的疗效优于旁路手术 追求R0，理性看待R1 R1R0 ? 术前的精准判断（可切除 vs. 可能切除） 新的术式：动脉优先、钩突优先 新辅助？（更多证据，多学科合作） 不推荐施行R2切除,姑息性切除的患者能否获益？,自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰胰腺外科医师的难题 胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合 本质是实质性和空腔脏器的吻合 “门当户不对，志同道不合” 胰肠吻合的方式几十种，但没有一种吻合方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在10-20%左右 报道的发生率受到各单位和医师不同的胰瘘诊断标准的影响,胰瘘胰腺外科挥之不去的阴影,胰肠
17、吻合 vs. 胰胃吻合 具体吻合方式 胰管空肠粘膜 vs. 其它 支架 vs. 无支架 一层 vs. 二层吻合 间断 vs. 连续 端侧吻合 vs. 端端吻合 捆绑式 vs. 其它 缝线因素,胰腺因素 胰腺质地 胰管直径 胰腺血运 胰液分泌 辅助用药 奥曲肽 纤维蛋白胶 手术技巧&手术量 专业组与非专业组,胰瘘的相关因素,系统回顾和Meta分析 3篇RCT、分析13篇非随机临床观察研究,比较2006年前PG和PJ吻合 共2150例病人， PG:PJ=1138:1012例 Meta分析3篇RCTs提示两者总体并发症包括胰瘘、死亡率无显著差异 分析13篇非RCTs提示胰胃吻合可降低胰瘘及腹部并发症
18、，可能是出版论文的偏移造成,胰胃吻合 = 胰肠吻合,Wente MN, et al. Am J Surg. 2007;193(2):171.,2009年1篇RCT比较两种术式，共197例(97/100)病人 端侧全口吻合较胰管空肠吻合胰瘘发生率低(P0.05),胰腺空肠 vs. 胰管空肠粘膜吻合,Berger AC, et al. J Am Coll Surg 2009;208:738.,胰腺空肠(215例) vs. 胰管空肠粘膜(219例),胰腺空肠 = 胰管空肠粘膜吻合,Yang SH, et al. World J Surg 2011; 35(10): 2290.,2011年Meta分析
19、 包括3项RCT研究434例患者,胰腺空肠 = 胰管空肠粘膜吻合,Yang SH, et al. World J Surg 2011; 35(10): 2290.,结论：两组的胰瘘、死亡和再手术发生率一样,胰瘘死亡再手术,PF和吻合方式、消化道重建方式等无关 PF和胰肠吻合技术密切相关 吻合的质量比吻合的方式更重要,PF危险因素 质地柔软 主胰管直径3mm 吻合口血供不良 其它：肝硬化、再手术、急诊手术、黄疸、肾衰、心血管病、营养不良等,吻合技术和胰瘘,外科医生经验和技术是最重要的因素！,方式简便易行，安全有效 吻合品质好 胰肠口径匹配 血运良好 止血彻底可靠 缝合组织量，间距恰当 打结松紧适
20、宜，原位，组织没有撕扯，切割 组织张力适当,理想的胰肠吻合,胰腺术后的胃排空障碍（Delayed gastric emptying, DGE）越来越常见 患者痛苦，医生困扰 增加住院时间和花费 延误患者的辅助治疗时机 “她悄悄地来，又悄悄地走”，等待以及再等待似乎成了唯一可以“治愈”的手段 发生原因仍未阐明 临床缺乏有效的治疗方法,面对胃无力，我们无能为力,1986-2005年 包含2822例PD vs. PPPD=1335:1487 其中，5项RCTPD/PPPD= 215/206,手术并发症无差别 接受PD的患者 手术时间 输血量 再手术率 死亡率 总生存,Iqbal N, et al.
21、Eur J Surg Oncol 2008; 34(11):1237.,PD vs. PPPD,2008年Meta分析 32篇文献,其中5篇RCT,有显著差异 手术时间长 术中出血多,无显著差异 手术并发症 住院死亡率 总体生存率,Diener MK, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011 Feb 16;(2):CD006053.,PD vs. PPPD,2011年荟萃分析 共7篇RCT,近年来，日本学者倡导在PD时保留胃大部，仅切除胃幽门环（Pylorus-resecting PD, PrPD） 2011年RCT PPPD(64例) vs. PrPD(
22、66例) 结果提示： 胃排空发生：PPPDPrPD 长期生活质量：PPPD=PrPD,保留幽门 vs. 幽门切除,Nanashima A, et al. Hepatogastroenterology 2013; 60(125): 1182. Fujii T, et al. Ann Surg Oncol 2012; 19(1): 176. Kawai M, et al. Ann Surg 2011; 253(3): 495. Oida T, et al. Hepatogastroenterology 2011; 58(109): 1384.,笔者对此持保留意见 现有RCT样本量不大 幽门保留对于
23、长期的胃排空功能以及患者营养状态的维持可能都具有积极意义 海德堡大学PROPP试验（RCT）正在进行 PPPD vs. PrPD，每组89例 局限：单一中心，单一人种,保留幽门 vs. 幽门切除,Hiyoshi M, et al. Hepatogastroenterology 2012; 59(116): 1018. Hackert T, et al. Trials 2013; 14: 44.,胃肠（肠肠）吻合口的位置 结肠前优于结肠后 1991.1-2012.4 共5项研究，包括2项RCT和3项非随机对照研究 结肠前吻合：DGE 术中出血 手术时长、死亡率、总体并发症无差别,影响DGE发生的
24、因素,Su AP, et al. World J Gastroenterol 2012; 18(43):6315.,肠内营养（EN） 尚无定论，值得关注（均为回顾性研究） ENDGE Martignoni等人：EN组的DGE发生57%, 显著高于对照组的16%（p0.01） Lermite等人：早期EN是DGE发生的独立危险因素（p=0.03） ENDGE Rayar等人：EN能够将38%的DGE发生率降低到26%（p=0.04）,Martignoni ME, et al. Am J Surg. 2000 ;180:18. Lermite E, et al. J Am Coll Surg 2007; 204(4):588. Rayar M, et al. J Gastrointest Surg 2012; 16(5):1004-11.,影响DGE发生的因素,面对胰腺癌 困惑+思考 重新认识这一“癌中之王” 外科治疗的意义与局限 生物学角度的再认识 胰腺癌治疗现状的改善 外科技术的改进 多学科合作下的综合治疗 从分子水平解释胰腺癌发生、发展的规律,结语,谢 谢！,
